Effets de la GH sur la taille adulte des enfants atteints de polyarthrite rhumatoïde

La taille adulte des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde systémique traités longtemps par glucocorticoïdes est inférieure à la taille cible dans 80 % des cas, et inférieure à -2 DS dans 40 % des cas [1]. Ce défaut de croissance est principalement dû aux effets délétères des cytokines et des glucocorticoïdes sur les plaques de croissance et le métabolisme osseux [2-4]. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde a beaucoup évolué. L’introduction de thérapies biologiques a modifié l’évolution de la maladie en améliorant le contrôle de l’inflammation et en diminuant les besoins en glucocorticoïdes. Plusieurs études ont trouvé une amélioration de la croissance chez les patients traités par agents biologiques [5-7].
Le traitement par l’hormone de croissance (GH) a été étudié pour améliorer la croissance et diminuer les effets métaboliques indésirables chez les patients atteints de maladies chroniques sévères. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la taille adulte a été évaluée dans une seule étude contrôlée : le gain de taille est de +1,57 DS en moyenne après 6 ans de traitement par l’hormone de croissance, avec une variabilité considérable de la réponse de croissance selon la gravité de la polyarthrite [8]. L’étude rapportée ici, qui évalue les effets d’un traitement par la GH sur la taille adulte, a été financée par le laboratoire Pfizer.
La GH a été initiée chez 48 patients âgés de 7,3 à 13,3 ans, 5 ans en moyenne après le diagnostic de polyarthrite rhumatoïde. La taille moyenne à l’inclusion était de -2,9 DS (-4,4 à -1,6). Le traitement a duré 6,5 ans en moyenne (4,7 à 8,0 ans). Selon le protocole de l’étude, 29 patients (60 %) ont reçu de la GH jusqu’à leur taille adulte, et 11 patients (22 %) ont arrêté le traitement par la GH après l’arrêt des glucocorticoïdes. Les 8 restants (16 %) ont arrêté le traitement par la GH pour raisons personnelles. La dose moyenne de GH a été de 0,056 mg/kg.j. Les taux d’IGF1 sont passés de 168 ng/mL à 471 ng/mL après la première année de traitement par la GH.
Au cours du traitement par la GH, la vitesse de croissance annuelle semblait corrélée négativement à la dose cumulée de prednisone. La taille a augmenté de manière significative, en moyenne de +1 DS par rapport à l’inclusion. Les patients ont atteint leur taille adulte à 18,1 ans en moyenne. La taille des adultes était ≥ -2 DS chez 52 % des patients (-1,7 DS en moyenne) (Figure ci-dessous).
Les patients de cette étude remplissaient tous les critères de mauvais pronostic de la polyarthrite rhumatoïde (prédominance de cas systémiques, jeune âge à l’apparition de la maladie, et traitement glucocorticoïde de longue durée), et présentaient donc un risque élevé de petite taille finale. La vitesse de croissance a été nettement diminuée au cours des années précédant le traitement par la GH (Figure ci-dessous), et s’est aggravée progressivement au cours de la maladie. Une faiblesse de l’étude est l’absence de groupe contrôle. Les patients ont terminé leur croissance 9 cm au-dessous de leur taille cible (-1,3 DS), conformément aux résultats rapportés par Bechtold et al. [8]. Une inflammation sévère avec une CRP élevée était associée à une mauvaise croissance. Près de la moitié des patients sont restés au dessous de -2 DS malgré le traitement par l’hormone de croissance qui a duré 6,5 ans, soit un gain d’environ 1 DS (5 cm) par rapport à leur taille au début du traitement. Il est probable que de meilleurs résultats auraient pu être obtenus s’il avait été possible d’augmenter plus le taux circulant d’IGF1, resté en moyenne à +1 DS pendant le traitement. La dose d’hormone de croissance était de 56 μg/kg.jour, comparable à celle recommandée pour la moyenne des enfants atteints de RCIU. Elle s’est probablement heurtée, comme le soulignent les auteurs, au status inflammatoire sévère et aux doses de corticoïdes d’une bonne partie des patients. Les résultats ne paraissent globalement pas meilleurs que dans l’étude publiée il y a 15 ans par la même équipe, utilisant une dose comparable d’hormone chez 15 patient atteints eux aussi de formes sévères, mais beaucoup plus jeunes (5,6 ans) et moins petits (-1,1 DS) au début du traitement qui n’avait duré que 3 ans. Les données posent la question d’une personnalisation des posologies nécessaires pour atteindre une taille adulte dans les limites de la normale.

Références

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De nouvelles données rassurantes sur la santé à long terme des enfants traités par l’hormone de croissance

Le traitement par l’hormone de croissance (GH) pendant l’enfance est approuvé pour un certain nombre d’indications qui entraînent une petite taille ou un retard de croissance : déficit en hormone de croissance (GHD), syndrome de Turner (TS), déficit en SHOX (SHOX-D), syndrome de Noonan, syndrome de Prader-Willi, défaut de croissance associé à une insuffisance rénale chronique (IRC), petite taille persistante chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel (RCIU), et petite taille idiopathique (ISS) [1-7]. Le traitement par la GH pendant l’enfance est considéré comme sûr lorsqu’il est utilisé aux doses recommandées pour les indications approuvées [8-10]. Cependant, des inquiétudes ont été soulevées sur des associations possibles entre le traitement par la GH et le développement ou la récurrence de cancers, des hémorragies intracrâniennes et la mortalité prématurée [11-15].
Dans la cohorte française de l’étude SAGhE, le risque de mortalité a été rapporté comme augmenté chez 6 928 adultes ayant reçu de la GH pendant l’enfance [11]. La mortalité standardisée globale et conditionnelle liée aux tumeurs osseuses, aux maladies cérébrovasculaires ou de causes non définies semblait augmentée, par comparaison aux taux de décès attendus dans la population générale française ajustés pour l’âge et le sexe [11]. Cependant, l’analyse d’un autre sous-échantillon de SAGhE, plus petit (N = 2 543), constitué de patients belges, hollandais et suédois, n’a pas retrouvé ces résultats [16], et l’étude CCSS (Childhood Cancer Survivor Study) n’a pas trouvé non plus la moindre association entre le traitement par la GH et le risque de mortalité chez les patients ayant été traités par la GH à la suite d’un cancer [15].
A cause des biais de l’étude SAGhE, la mortalité des patients traités par la GH pendant l’enfance n’inquiète plus guère les spécialistes du domaine. L’étude GeNeSIS (Genetics and Neuroendocrinology of Short stature International Study), qui a analysé des enfants de petite taille d’étiologies variées entre 1999 et 2015, le confirme aujourd’hui. La mortalité a été évaluée en utilisant des ratios standardisés de mortalité (RSM), comparant les décès observés dans la population étudiée aux décès prévus dans la population générale. Si
le RSM vaut 1, la mortalité des patients est identique à celle de la population générale; s’il est inférieur à 1, la mortalité est plus faible chez les patients; et s’il est supérieur à 1, elle est plus forte. L’étude GeNeSIS a regroupé les données de 30 pays pour 9 504 patients traités pendant 4 ans par l’hormone de croissance. 2/3 environ (n = 5 955) ont été traités pour un déficit en hormone de croissance, idiopathique (n = 4 324) ou de cause organique (n = 1 612). 70 % des patients traités pour un GHD de cause organique n’avaient pas d’antécédents de cancer, 30 % (n = 482) avaient des antécédents de cancer. Les 3 549 patients non GHD ont été traités pour syndrome de Turner (n = 948), ISS (n = 1 018), ou RCIU (n = 622). La durée moyenne du suivi était de 7,1 ans. Une cohorte de 21 106 patients, suivis 4,3 ans, regroupe plus largement tous les patients ayant été traités par la GH pour lesquels les données d’au moins une consultation après l’inclusion étaient disponibles. À la fin de l’étude, 42 décès ont été rapportés. Le RSM global était de 0,77 dans cette sous-population. Les RSM n’étaient pas élevés pour GHD, ISS, TS, RCIU, SHOX-D et IRC. Ils étaient élevés s’il y avait des antécédents de cancer avant le traitement par la GH (n = 294, RSM = 6,97). Sur 14 enfants avec antécédents de cancer décédés pendant le suivi, 7 avaient eu un médulloblastome, 3 un astrocytome, 2 une leucémie, 1 un neuroblastome, et 1 un lymphome de Hodgkin. Ce taux de décès n’est malheureusement pas inattendu chez les patients atteints de ces types de cancer. Le RSM de 158 patients ayant eu une tumeur bénigne n’était pas augmenté (1,44). Les 2 décès signalés dans ce groupe étaient tous deux des patients ayant des antécédents de craniopharyngiome.
Un seul décès a été signalé parmi les 1 018 patients traités pendant 4 ans pour ISS (RSM = 0,20), celui d’une adolescente qui avait des antécédents de lupus érythémateux, d’anémie et de néphrite.
Un décès attribuable à une maladie cérébrovasculaire (infarctus du tronc cérébral) a été signalé chez une enfant née avec un RCIU, mais cette patiente avait un syndrome MELAS. Un deuxième décès chez un enfant né avec un RCIU était survenu dans un contexte de syndrome congénital sévère. Ces 2 seuls décès survenus dans des contextes très particuliers parmi les 275 enfants traités pendant 4 ans pour RCIU ont donné un RSM de 0,66.

L’analyse de 9 504 enfants traités pendant au moins 4 ans par l’hormone de croissance, représentant plus de 67 000 patients-années de suivi, n’a finalement révélé aucun risque de mortalité. Le risque accru de mortalité chez les enfants traités par la GH est limité aux patients ayant des antécédents de tumeurs malignes, ou une pathologie sousjacente au déficit en GH.

Références

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Le syndrome APECED en Russie

La polyendocrinopathie auto-immune de type 1 (syndrome APECED) est une maladie monogénique rare associant typiquement une candidose cutanéo-muqueuse chronique, une hypoparathyroïdie et une insuffisance surrénale [1-3]. Les patients peuvent développer une vingtaine d’autres manifestations clinique. L’évolution clinique est elle aussi hétérogène, même au sein d’une même famille, ce qui indique que des gènes, des facteurs environnementaux ou des événements stochastiques modifient le phénotype [3-5].

Une caractéristique typique du syndrome APECED est la présence d’une large gamme d’auto-anticorps qui peuvent être divisés en deux groupes [6, 7] :
• les anticorps spécifiques d’organes, typiquement dirigés contre des enzymes intracellulaires dont la distribution tissulaire est très restreinte, et associés à une maladie spécifique d’organe. Ils ciblent l’organe qui exprime l’auto-antigène [8].

• les anticorps anti-cytokines et interféron (IFN), qui apparaissent typiquement à un très jeune âge [6, 9], sont spécifiques du syndrome APECED, et sont utilisés pour le dépistage diagnostique.

Le syndrome APECED est causé par des mutations au sein du gène AIRE (autoimmune regulator gene) [10]. AIRE joue un rôle clé dans la régulation de l’expression des antigènes tissus-spécifiques dans les cellules épithéliales médullaires thymiques, facilitant ainsi la sélection négative [11]. Il aurait un rôle similaire de tolérance périphérique dans les ganglions lymphatiques [12]. Récemment, un rôle de AIRE dans l’induction du développement des cellules T régulatrices thymiques précoces a été mis en évidence [11], avec un rôle dans la fonction des cellules auto-réactives. Plus de 100 mutations différentes ont été décrites à ce jour (Human Gene Mutation Database, disponible sur: www. hgmd.org), réparties dans tout le gène. Le mode de transmission est autosomique récessif, nécessitant des mutations des deux allèles; cependant, une forme plus légère non classique du syndrome a été décrite associée à des mutations dominantes négatives dans le premier homéodomaine en doigt de zinc [13] et dans les domaines SAND [14]
Les connaissances actuelles sur l’évolution du syndrome APECED proviennent en grande partie de petites séries de cas.

112 patients ont été recrutés dans toute la Russie. Les patients ont été suivis tous les 6 à 12 mois pendant 8,5 ans. L’âge moyen au diagnostic était de 9 ans. Certaines manifestations cliniques mineures (par exemple érythème angulaire, fièvre périodique avec éruption cutanée, rétinite pigmentaire, hépatite auto-immune, ptosis) se sont manifestées avant que le diagnostic soit établi (Figure 1), et n’ont été que rétrospectivement reconnues comme composantes de la maladie. Les trois principales composantes (candidose cutanéo-muqueuse chronique, hypoparathyroïdie et insuffisance surrénale) étaient présentes chez 78 %, 75 % et 67 % des patients, respectivement. Une insuffisance ovarienne primaire a été diagnostiquée chez 48 % des patientes âgées de plus de 15 ans. L’alopécie, l’hypoplasie de l’émail et la malabsorption ont été observées chez environ un tiers des patients, et constituaient les composantes mineures les plus fréquentes. La dyade classique était présente chez 92 patients et la triade chez 46; 16 patients sont restés oligosymptomatiques (une seule composante principale).

Une candidose cutanéo-muqueuse chronique était présente chez 84 des 112 patients (75 %), avec un âge médian au premier épisode de 4,8 ans. Son évolution clinique était variable, d’insignifiante à sévère. Une candidose oesophagienne a été retrouvée par endoscopie chez 12 cas, tous ayant une candidose évidente à d’autres endroits tels que les ongles ou la peau.

Une hypoparathyroïdie a été diagnostiquée chez 78 % des patients (56 femmes et 32 hommes), à 7 ans en moyenne. Une insuffisance surrénale a été diagnostiquée chez 67 % des patients (39 femmes et 36 hommes), à 9,9 ans en moyenne.

L’alopécie était la composante mineure la plus fréquente, présente chez 38 des 112 patients (34 %, 24 femmes). L’âge moyen au début de l’alopécie était de 10,5 ans. La plupart des patients avaient une alopécie sévère.

Sur les 112 patients, 11 avaient un vitiligo (10 %, 6 femmes), à 12,1 ans en moyenne. Les composantes gastro-intestinales comprenaient la diarrhée ou la constipation chronique (qui peuvent entraîner une malabsorption sévère et des difficultés de traitement), l’oesophagite à candida avec sténose de l’oesophage et dysphagie, la gastrite atrophique chronique, l’anémie pernicieuse et l’hépatite auto-immune. Un patient sur quatre (28 sur 112) se plaignait de diarrhée et/ou de constipation chronique, ce qui altérait significativement sa qualité de vie et interférait avec le traitement de substitution.

Une hépatite auto-immune a été diagnostiquée chez 12 patients (11 %, 7 femmes), à 4,5 ans en moyenne.

Les composantes oculaires comprenaient les yeux secs, la kératite, la blépharite chronique, la perte des cils et le ptosis. 9 patients présentaient un ptosis, apparu en moyenne à 8 ans.
Une dysplasie métaphysaire a été observée chez 4 patients. Une patiente a été diagnostiquée avec une érythroblastopénie auto-immune à l’âge de 22 ans. Une ataxie cérébelleuse a été diagnostiquée chez un patient avec une encéphalite auto-immune avec pseudotumeur.

Concernant l’évolution de la maladie, la première manifestation était l’une des trois principales composantes chez 100 des 112 patients (89 %). Chez 58 patients (52 %), la première manifestation était la candidose cutanéo-muqueuse chronique, chez 31 (28 %), c’était l’hypoparathyroïdie, et chez 11 (9 %) l’insuffisance surrénale. Chez 2 patients, la première manifestation a été l’anémie pernicieuse, et chez 2 autres la rétinite pigmentaire ; chez l’un de ces patients, le ptosis et l’ophtalmoplégie se sont développés au cours de la première année de vie, conduisant initialement au diagnostic erroné du syndrome de Kerns-Sayre.
Parmi les 112 patients, 93 ont été testés pour les anticorps contre INF-ω, et 82 pour les anticorps contre INF-α2. Les anticorps anti-INF-ω étaient positifs chez 92 des 93 patients (99 %), et les anticorps anti-INF-α2 chez 75 des 82 patients (92 %). Des anticorps anti-IL22 ont été détectés chez 95 % des patients ayant une candidose cutanéo-muqueuse chronique (73 sur 77), et chez 80 % des patients sans candidose cutanéo-muqueuse chronique (12 sur 15). Les anticorps anti-21OH et anti- AADC ont été étudiés chez 93 patients, les anti-NALP5 chez 92, les anti-CYP1A1 chez 90, et les anti-SCC chez 89 patients. De façon générale, une association a été trouvée entre la présence d’anticorps et les manifestations de la maladie dans l’organe dans lequel l’auto-antigène est exprimé.

19 mutations différentes de AIRE ont été identifiées, dont 9 nouvelles mutations. La mutation majeure finlandaise p.R257 * était la plus fréquente, retrouvée dans 72 % des allèles. La mutation p.A58V était la deuxième plus fréquente (4,2 %).

Références

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Mutation du gène de la PTH et hypoparathyroïdie familiale isolée

L’hypoparathyroïdie familiale isolée (FIH) est une maladie génétique hétérogène due à des mutations dans les gènes CASR (calcium- sensing receptor), GCM2 (glial cells missing-2), GNA11 (guanine nucleotide binding protein α11) ou PTH (parathyroid hormone). Dans une famille atteinte de FIH sur 3 générations, 6 sujets, dont 3 ayant une hypocalcémie sévère et une faible PTH inappropriée, ont été analysés. Aucune mutation n’a été détectée dans les gènes CASR, GCM2 et GNA11. Un variant hétérozygote ségrégeant avec la maladie a été identifié dans l’exon 2 du gène PTH (c.41T> A, p.M14K). Cette mutation fauxsens, dans le noyau hydrophobe de la séquence signal, empêcherait le clivage de la prépro-PTH en pro-PTH. Les études fonctionnelles ont montré une rétention intracellulaire anormale et une altération de la sécrétion de la protéine mutée M14K.

Références

Cinque L, Sparaneo A, Penta L, et al. Autosomal Dominant PTH Gene Signal Sequence Mutation in a Family With Familial Isolated Hypoparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102(11): 3961-9.

FSH et LH urinaires

La mesure des gonadotrophines sériques basales ou stimulées par la GnRH est utilisée pour évaluer l’activité de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique [1, 2]. Cependant, même s’il est simple d’obtenir un échantillon de sérum, l’interprétation est compliquée par les fluctuations des gonadotrophines à l’état basal et leurs faibles valeurs [3]. Le test de stimulation à la GnRH, considéré comme la référence la plus précise pour diagnostiquer les troubles pubertaires, nécessite une hospitalisation et n’a pas de normes bien définies [4].
La mesure des gonadotrophines dans les urines du premier jet matinal a été proposée [5, 6]. Même si les concentrations de gonadotrophines dans le sérum augmentent pendant la nuit d’une manière pulsatile, avant et pendant toute la puberté [7, 8], le dosage urinaire devrait refléter cette sécrétion nocturne élevée [5, 9].
La présente étude décrit et évalue les taux de gonadotrophines urinaires selon l’âge, le sexe et le stade pubertaire chez des enfants et des adolescents en bonne santé, et chez des filles atteintes de puberté précoce centrale.
924 enfants caucasiens (516 filles et 408 garçons) de l’étude « COPENHAGEN » ont fourni le même jour un échantillon de sérum et un échantillon d’urine matinale de plus de 30 mL recueilli entre 5h et 11h du matin, la dernière miction datant de la veille entre 15h et minuit. Les concentrations sériques et urinaires de LH et de FSH chez les filles et les garçons sont représentées en fonction de l’âge et du sexe sur les Figures 1 et 2.
La concentration urinaire matinale de LH n’a pas eu besoin de correction pour la créatinine, l’osmolalité, ou la période de collecte.
L’excrétion urinaire de LH a été trouvée élevée chez 9 des 12 enfants atteints de puberté précoce, et normale chez 12 des 13 filles ayant une premature thelarche. L’excrétion urinaire de FSH n’était élevée dans aucun de ces deux groupes.
La forte corrélation entre la LH urinaire et la LH sérique stimulée par la GnRH montre l’intérêt clinique de la LH urinaire.
Une des patientes ayant un pic de LH sérique à 4,5 UI/L a été classée dans le groupe des prematures thelarches. Cependant, elle avait une puberté centrale évoluant rapidement. L’excrétion de LH urinaire était à +4DS, faisant de la LH urinaire un meilleur marqueur diagnostique que le test de stimulation à la GnRH.
La mesure des concentrations urinaires de LH peut être utilisée pour le suivi du traitement par la GnRHa des filles atteintes de puberté précoce centrale

Références

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Metformine pour les enfants diabétiques de type 1 ?

Même avec un excellent contrôle glycémique, les patients diabétiques adultes ont trois fois plus de risques de décès cardiovasculaires que leurs contrôles [2].

Le dysfonctionnement vasculaire est un événement critique. Il est décelable des années avant que la maladie cardiovasculaire se développe [3]. La fonction vasculaire peut être évaluée par la mesure échographique des réponses de l’artère brachiale à l’augmentation du flux ( flow-mediated dilatation, FMD) et au trinitrate de glycéryle (glyceryl trinitrate–mediated dilatation, GTN). Les augmentations de la FMD dans le diamètre de l’artère dépendent de la libération d’oxyde nitrique par l’endothélium. La fonction vasculaire est altérée et l’épaisseur de l’intima-média (intima media thickness, IMT) augmentée chez les enfants présentant un risque accru d’athérosclérose, notamment les enfants atteints de diabète de type 1 [4-8]. Ces changements précoces sont potentiellement réversibles.

Dans une étude pilote menée chez des adultes atteints de diabète de type 1, la metformine a amélioré la fonction endothéliale [9]. Chez les enfants atteints de diabète de type 1, la metformine peut réduire l’HbA1c, la dose d’insuline et l’IMC [10- 12]. La metformine est un biguanide anti- hyperglycémiant, car elle inhibe la production hépatique de glucose en diminuant la production d’ATP par les mitochondries [13]. Elle stimule aussi la synthèse d’oxyde nitrique in vitro dans l’endothélium et les muscles lisses [14].

90 participants ont reçu pendant un an la metformine ou le placebo, dans un essai randomisé en double aveugle. Ils ont reçu jusqu’à 1 g de metformine deux fois par jour en fonction de leur poids (≥60 kg, 1 g deux fois par jour, < 60 kg, 500 mg deux fois par jour). L’âge moyen était de 13,6 ans. La médiane de l’HbA1c était 8,7 %. Cinquantequatre participants avaient un IMC normal, 25 étaient en surpoids et 11 étaient obèses. La fonction vasculaire des muscles lisses s’est un peu améliorée dans le groupe sous metformine, à cause de l’amélioration de l’HbA1c sous metformine.

En 12 mois, la metformine n’a pas eu d’effet sur la santé vasculaire et les facteurs de risque cardiovasculaires, notamment la FMD, la pression artérielle, l’IMC, le tour de taille et de hanche, la masse grasse, le profil lipidique, la protéine C réactive, le ratio adiponectine/leptine, et le ratio urinaire albumine/créatinine. La metformine a amélioré l’HbA1c à 3 mois (8,4 % dans le groupe metformine), mais cette amélioration a diminué avec le temps. La dose d’insuline a été réduite de 0,2 U/ kg/j en 12 mois dans le groupe metformine.

Les effets secondaires gastro-intestinaux ont été plus fréquents sous metformine.

Selon les auteurs, les résultats justifient de poursuivre les études dans cette population.

Références

Anderson JJA, Couper JJ, Giles LC, et al. Effect of Metformin on Vascular Function in Children With Type 1 Diabetes: A 12-Month Randomized Controlled Trial. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102(12): 4448-56. 1. Secrest AM, Becker DJ, Kelsey SF, et al. Causespecific mortality trends in a large population-based cohort with long-standing childhood-onset type 1 diabetes. Diabetes 2010; 59(12): 3216-22. 2. Lind M, Svensson AM, Kosiborod M, et al. Glycemic control and excess mortality in type 1 diabetes. N Engl J Med 2014; 371(21): 1972-82. 3. Cohen R. Dysfunction of vascular endothelium in diabetes mellitus. Circulation 1993; 87: V67-V76. 4. Harrington J, Pena AS, Gent R, et al. Aortic intima media thickness is an early marker of atherosclerosis in children with type 1 diabetes mellitus. J Pediatr 2010; 156(2): 237-41. 5. Jarvisalo MJ, Raitakari M, Toikka JO, et al. Endothelial dysfunction and increased arterial intima- media thickness in children with type 1 diabetes. Circulation 2004; 109(14): 1750-5. 6. Maftei O, Pena AS, Sullivan T, et al. Early atherosclerosis relates to urinary albumin excretion and cardiovascular risk factors in adolescents with type 1 diabetes: Adolescent type 1 Diabetes cardio-renal Intervention Trial (AdDIT). Diabetes Care 2014; 37(11): 3069-75. 7. Pena AS, Wiltshire E, MacKenzie K, et al. Vascular endothelial and smooth muscle function relates to body mass index and glucose in obese and nonobese children. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(11): 4467-71. 8. Wiltshire EJ, Gent R, Hirte C, et al. Endothelial dysfunction relates to folate status in children and adolescents with type 1 diabetes. Diabetes 2002; 51(7): 2282-6. 9. Pitocco D, Zaccardi F, Tarzia P, et al. Metformin improves endothelial function in type 1 diabetic subjects: a pilot, placebo-controlled randomized study. Diabetes Obes Metab 2013; 15(5): 427-31. 10. Hamilton J, Cummings E, Zdravkovic V, et al. Metformin as an adjunct therapy in adolescents with type 1 diabetes and insulin resistance: a randomized controlled trial. Diabetes Care 2003; 26(1): 138-43. 11. Libman IM, Miller KM, DiMeglio LA, et al. Effect of Metformin Added to Insulin on Glycemic Control Among Overweight/Obese Adolescents With Type 1 Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2015; 314(21): 2241-50. 12. Nadeau KJ, Chow K, Alam S, et al. Effects of low dose metformin in adolescents with type I diabetes mellitus: a randomized, double-blinded placebo-controlled study. Pediatr Diabetes 2015; 16(3): 196-203. 13. Madiraju AK, Erion DM, Rahimi Y, et al. Metformin suppresses gluconeogenesis by inhibiting mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase. Nature 2014; 510(7506): 542-6. 14. Davis BJ, Xie Z, Viollet B, et al. Activation of the AMP-activated kinase by antidiabetes drug metformin stimulates nitric oxide synthesis in vivo by promoting the association of heat shock protein 90 and endothelial nitric oxide synthase. Diabetes 2006; 55(2): 496-505.