Une nouvelle revue d’endocrinologie pédiatrique

Traitement GH + IGF1

Pour la première fois, un essai a étudié pendant 3 ans l’administration d’IGF1 en combinaison avec la GH chez des enfants de petite taille (taille ≤ 2,0 DS, IGF1 ≤ -1,0 DS, GH normale ≥ 10 ng/ml après test de génération). 106 patients, pré-pubères et naïfs de tout traitement, ont été randomisés en 4 groupes : 45 μg/kg/jour de GH seule (groupe A, n = 26), 45 μg/kg/jour de GH + 50 μg/ kg/jour d’IGF1 (groupe B, n = 27), 45 μg/ kg/jour de GH + 100 μg/kg/jour d’IGF1 (groupe C, n = 27) ou 45 μg/kg/jour de GH + 150 μg/kg/jour d’IGF1 (groupe D, n = 26). Le traitement était administré par injections sous-cutanées le matin (une seule injection pour le groupe A, deux injections séparées à des sites contre-latéraux pour les groupes B, C et D). La GH était la Nutropin AQ®, somatropin (rDNA) injection (Genentech Inc.). L’IGF1 était l’Increlex®, mecasermin (rDNA) injection (Ipsen Biopharmaceuticals Inc.). La vitesse de croissance la première année de traitement était de 9,3±1,7 cm/ an (groupe A), 10,1±1,3 cm/an (groupe B), 9,7±2,5 cm/an (groupe C) et 11,2±2,1 cm/an (Groupe D). L’effet s’est maintenu, avec une amélioration du score de déviation standard de la taille les deuxième et troisième années. La plupart des événements indésirables liés au traitement ont été légers et transitoires (précisés dans la publication). Chez les enfants de petite taille ayant des taux faibles d’IGF1 mais une réponse correcte au test de génération, l’administration concomitante de GH (45 μg/kg/jour) et d’IGF1 (150 μg/kg/ jour) améliore la croissance par rapport au traitement à la GH seule, avec une tolérance comparable à celle des monothérapies. Le traitement combiné pourrait s’appliquer à des patients déficitaires en GH ayant une mauvaise réponse à la GH. La validation réglementaire de ce traitement n’est pas obtenue.

Références

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Génétique de l’insensibilité à la GH ou à l’IGF1

Les rares défauts d’action de la GH s’accompagnent d’un déficit de croissance souvent important, voire très important. L’insensibilité à la GH (GHI), décrite par Laron et coll., a été associée à des mutations homozygotes ou hétérozygotes composites du gène du récepteur de la GH (GHR). Les patients atteints de GHI ont des taux sériques normaux ou élevés de GH, et des taux bas d’IGF1. La GHI peut également être due à des défauts de gènes codant pour des protéines de signalisation de la voie du GHR, comme STAT5B, IGF1 et ALS (acid-labile subunit). Des mutations hétérozygotes du récepteur de l’IGF1 (IGF1R) ont également été décrites et associées à une insensibilité à l’IGF1. De son côté, l’insensibilité à l’IGF1, comme les défauts d’IGF1R, donne un déficit de croissance pré- et post-natal, des taux d’IGF1 relativement élevés, une petite tête avec micrognathie, et un retard de développement. Les taux d’IGF1 circulants peuvent être bas dans les défauts d’IGF1R. Dans les défauts d’action de la GH et de l’IGF1, un continuum d’anomalies cliniques et biochimiques a émergé, allant du déficit de croissance extrême avec dysmorphie et insensibilité à la GH ou à l’IGF1, à la petite taille modérée avec anomalies hormonales plus subtiles. N’attendez pas de tableaux caricaturaux pour les évoquer… L’étude d’un plus grand nombre de sujets GHR mutés a trouvé des mutations hétérozygotes dominantes négatives au niveau d’un site d’épissage et d’une mutation intronique/ pseudoexon chez les sujets les moins petits. Les caractéristiques cliniques et biochimiques des patients atteints d’insensibilité à la GH ou à l’IGF1 sont variables. Un centre londonien rapporte son expérience chez 72 patients suspectés d’avoir une insensibilité à la GH (n= 69, moyenne du taux d’IGF1 = -2,7 SDS) ou à l’IGF1 (n= 3, moyenne du taux d’IGF1 = +3,3 SDS). Les gènes candidats testés étaient GHR, STAT5B, IGFALS, IGF1, IGF1R, OBSL1, CUL7 et CCDC8. 23 % des patients GHI (16/69) présentaient des mutations homozygotes, connues ou non, des gènes GHR et IGFALS. Deux nouvelles mutations homozygotes ont été identifiées dans le gène OBSL1. Deux patients avaient une hypométhylation d’une région de contrôle de l’empreinte en 11p15 correspondant au syndrome de Silver-Russel. Une nouvelle mutation hétérozygote d’IGF1R a été identifiée chez l’un des trois patients suspecté d’insensibilité à l’IGF1. Le génotypage peut donc aider au diagnostic des enfants suspectés d’insensibilité à la GH ou à l’IGF1, notamment lorsque les taux sériques d’IGF1 sont bas (<-2 SDS) et lorsque la taille est petite (<-2,5 SDS). Néanmoins, 71 % des cas n’ont pas été expliqués par ce choix de gènes candidats. Cette approche reste donc d’un intérêt limité pour le clinicien comme pour le chercheur. Demain, l’exome résoudra ces limites…

Références

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Mutation IGF2 héritée du père

Comme IGF1, IGF2 régule la croissance somatique et la prolifération cellulaire. Il agit en se liant au récepteur IGF de type 1 (IGF1R). Bien qu’IGF1 et IGF2 soient exprimés pendant le développement foetal, il semble qu’IGF2 active la croissance embryonnaire alors qu’IGF1 ne devient crucial qu’après la naissance. Des études chez la souris ont confirmé l’importance de la voie du récepteur IGF dans la croissance. Les souris dont on a invalidé les gènes Igf1, Igf2, ou Igf1r présentent des retards de croissance. La surexpression d’Igf2 active la croissance.
Chez l’homme, des mutations des gènes IGF1 et IGF1R ont été impliquées dans des retards de croissance intra-utérin et post-natal. Chez la souris, l’invalidation de l’allèle paternel d’Igf2 entraîne un retard de croissance prénatal et postnatal sévère. A l’inverse, l’invalidation de l’allèle maternel d’Igf2 n’a aucun effet sur la croissance. L’explication vient du fait que le gène Igf2 est soumis à empreinte et ne s’exprime qu’à partir de l’allèle d’origine paternelle dans la plupart des tissus. Des modifications moléculaires de la région 11p15,5 contenant IGF2 ont été associées au syndrome de Silver-Russell.
Les auteurs présentent une famille dont quatre membres portent une mutation fauxsens d’IGF2 (c.191C->A, p.Ser64ter), ont un retard de croissance intra-utérin et postnatal sévère, et des traits phénotypiques du syndrome de Silver-Russell. Les courbes de croissance de deux patients IGF2 mutés ne sont pas les mêmes, l’une montre un cas sévère, mais celle du frère est bien plus banale. De même, le traitement par la GH (dose non précisée) a eu des effets variables. La grande majorité de l’IGF2 circulant est synthétisée par le foie, où l’expression du gène IGF2 est biallélique contrairement à d’autres tissus où elle est uniquement paternelle. Du fait de cette expression hépatique biallélique, les patients porteurs de la mutation ont des taux faibles mais non nuls d’IGF2 dans le sérum. La mutation diminue probablement la synthèse et la sécrétion d’IGF2 dans le placenta ou les tissus effecteurs de la croissance osseuse. Les traits physiques des patients IGF2 mutés indiquent que l’insuffisance en IGF2 contribue au syndrome de Silver-Russell.

Références

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Une ombre sur l’hormone de croissance extractive : une épidémie d’Alzheimer à l’horizon ?

Des plaques de peptide ß-amyloïde typiques de maladie d’Alzheimer viennent d’être découvertes dans les cerveaux de 6/8 patients décédés de maladie de Creuzfeldt- Jacob (CJD) plusieurs dizaines d’années après leur traitement par l’hormone de croissance extractive. 226 décès sont attribués à ce jour à la contamination de ces extraits par des prions responsables du CJD, surtout en France (119 cas), Angleterre (65 cas), Etats-Unis (29 cas). De nouveaux cas sont encore découverts, du fait de la longue incubation du CJD. Les 6 patients décédés et trouvés porteurs des plaques d’Alzheimer avaient 36 à 51 ans et 4 avaient de nombreuses plaques. Il y a peu de chances que celles-ci soient apparues spontanément à ces âges. Les auteurs de l’étude ont donc fait l’hypothèse qu’elles avaient été transmises par les préparations d’hormone extractive. Ils n’ont pas trouvé de telles plaques dans d’autres cas de CJD non dus à l’injection d’hormone de croissance. Ils ont aussi examiné 49 porteurs de plaques amyloïdes d’Alzheimer et trouvé des plaques hypophysaires chez 7 d’entre eux. Les auteurs font finalement l’hypothèse effrayante que la pathologie amyloïde a pu être transmise, tout comme les prions, par de telles plaques servant ensuite d’amorces pour une extension plus large au cerveau et donnant la maladie d’Alzheimer. On peut transférer des plaques ß-amyloïdes d’un cerveau de souris à l’autre ou même d’une injection intrapéritonéale au cerveau. Si l’on injectait de l’hormone de croissance extractive à des animaux, développeraient- ils des plaques ? Cette pièce maîtresse manque encore à la démonstration du risque. Elle serait un signal d’alerte catastrophique pour de nombreux patients. En effet, comme la maladie d’Alzheimer et les plaques ß-amyloïdes sont très fréquentes, un scénario dramatique serait que les 30 000 personnes ayant reçu de l’hormone de croissance extractive dans les années 1958-1985 aient pour certaines été exposées à ce second danger. On ignore évidemment combien auraient pu recevoir des extraits contaminés par des plaques hypophysaires, et même si les hypophyses d’origine contenaient des plaques. Des études sont en route, notamment dans des cerveaux de patients CJD français, et sans doute chez les animaux de laboratoire, souris et marmosets, servant de modèles de maladie d’Alzheimer. En attendant leurs résultats, on doit souligner que rien encore n’établit la séquence « injection d’hormone de croissance extractive-transfert de plaques ß-amyloïdes ». Il faut espérer que les 30 000 personnes concernées par l’hypothèse ne lisent pas Nature, car aucun diagnostic, ni aucun traitement ne peuvent leur être proposés. Ils ont aujourd’hui entre 40 et 60 ans.

Références

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Epigénétique de la croissance : la méthylation au locus IGF1

L’ADN influence les phénotypes i) par sa séquence : c’est la génétique ii) par sa méthylation : c’est l’épigénétique. La méthylation du ou des promoteurs d’un gène (un gène peut avoir plusieurs promoteurs) influence l’expression de ce gène. L’expression des gènes est une composante majeure des phénotypes. Le gène IGF1 a deux promoteurs, P1 et P2. La méthylation de P2 influence fortement la taille des enfants. En effet, elle détermine 13 % de la variance de la taille, alors que le plus important variant génétique n’en détermine que 0,3 %. Elle est un déterminant fort de la « petite taille idiopathique ». La méthylation de P2 détermine aussi 25 % de la variance de la réponse à la GH la première année de traitement. Ces effets de la méthylation sont médiés par la transcription du gène IGF1. D’où viennent les différences de méthylation de l’ADN entre les enfants ? Quand se constituent-elles ? Au tout début de la vie, la méthylation, qui a été effacée dans les gamètes des parents, est mise en place dans l’embryon qui vient de s’implanter. Cette « reprogrammation » varie d’un enfant à l’autre. Dans l’un, la méthylation à un endroit du génome, comme le promoteur P2 du gène IGF1, se fait dans 60 % des cellules d’un tissu comme les progéniteurs du foie ou des cartilages de croissance. Dans un autre embryon, elle se fait dans 50 % des cellules, 70 % dans un troisième. Dans ces cellules et leurs cellules filles, ces différences de méthylation persisteront, car la méthylation de l’ADN est « mitotiquement héritable ». Les trois futurs enfants n’auront pas à ce site du génome la même expression du gène qui s’y trouve. C’est le cas du locus IGF1. L’épigénétique a fait son entrée dans le champ de la croissance normale et dans celui de la physiologie et de la thérapeutique par l’hormone de croissance.

Références

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Implants d’histréline

Les implants d’histréline délivrant un analogue du GnRH ont fait leur apparition dans le traitement des enfants présentant une puberté précoce il y a 10 ans. L’essai de phase III avait inclus 36 petits américains âgés de 2 à 10 ans, filles et garçons, et les avait étudiés pendant une année. Un nouvel article raconte la poursuite de ce traitement chez les mêmes 36 enfants pendant une durée allant jusqu’à 6 ans, suivie d’une année post-traitement.
L’effet s’est bien maintenu au long cours, supprimant la maturation sexuelle et préservant efficacement le pronostic de taille adulte. L’implant sous-cutané d’histréline de 50 mg (Supprelin LA Endo Pharmaceuticals) nécessite une intervention chirurgicale mineure : son effet dure un an en principe mais peut étendre son action jusqu’à deux ans.
Le traitement des pubertés précoces nécessite que la suppression gonadotrope soit maintenue jusqu’à ce que le patient ait atteint l’âge normal de la puberté.
L’implant d’histréline remplit bien ce rôle, et la reprise de la fonction gonadotrope se fait sans problème après sa désinsertion de son site sous-cutané.
Les seuls effets secondaires observés en 6 ans se sont produits au site d’insertion : douleur et inconfort ont été rapportés chez la moitié des enfants. Il y a eu des hématomes chez 16 %, des problèmes mineurs modérés de suture, chéloïde, rougeur, inflammation, douleur au site qui se sont résolus sans séquelles. L’implant s’est brisé à la désinsertion dans 22 % des cas. Quinze patients ont eu au moins une cassure de l’implant, cinq d’entre eux plusieurs fois. La complication la plus commune a été l’encapsulation de l’implant dans du tissu cicatriciel. Les auteurs de l’étude ont tous reçu des subsides ou sont des employés d’EndoPharmaceuticals. Ceci ne change pas la qualité de leur compte-rendu. En prenant connaissance des incidents sous-cutanés attachés à la procédure, bien des endocrinologues pédiatres continueront probablement à préférer des injections d’analogue du GnRH tous les trois mois dont l’efficacité est elle aussi excellente. Il paraît donc peu probable que l’implant soit appelé à un grand avenir sauf dans les cas où la compliance thérapeutique est déficiente et où l’implantation apparaît la seule option efficace et durable.

Références

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Mutations MKRN3 et pubertés précoces

C’est en 2013 qu’ont été identifiées pour la première fois des mutations de MKRN3 dans des cas de puberté précoce survenant chez les filles comme chez les garçons. Deux ans plus tard, 30 patients ont été trouvés porteurs de mutations récessives autosomiques au sein de familles comportant d’autres cas, ou de façon sporadique. Les manifestations de puberté précoce associées aux mutations de MKRN3 n’ont rien de particulier, ce sont celles de toute puberté précoce centrale : développement prématuré des seins, des testicules, de la pilosité pubienne, croissance accélérée, âge osseux avancé, élévations des gonadotrophines basales.
Il est rare (3 cas) que s’y associent d’autres signes : strabisme convergeant (critère mineur de Prader Willi), voûte palatine, anomalies des dents, clinodactylie, hyperlordose. L’âge moyen des manifestations pubertaires dans les mutations MKRN3 décrites allait de 3 à 7,5 ans chez les filles et de 6 à 9 ans chez les garçons.
MKRN3 est localisé dans une région du génome caractérisée par le silence des allèles maternels : seul l’allèle paternel est exprimé. Cette région est celle des syndromes Prader-Willi et Angelman. Deux centres d’imprinting y règnent. L’un (PWSIC) est activateur d’expression des allèles paternels, l’autre (AS-IC) est répresseur d’expression des allèles maternels.
MKRN3 est exprimé dans l’ensemble des tissus, où il exerce une activité E3 ubiquitin ligase. Dans le noyau arqué de l’hypothalamus, cette activité pourrait influencer l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique en jouant un rôle de frein inhibant la sécrétion de GnRH pendant l’enfance, comme représenté sur le schéma.

Références

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Insuffisance ovarienne et hypothyroïdie : le syndrome MCM8

L’insuffisance ovarienne prématurée (IOP ou POF en anglais) regroupe des défauts génétiques hétérogènes et des tableaux cliniques allant de l’aménorrhée primaire à la survenue de la ménopause avant 40 ans. Elle se définit biologiquement par un hypogonadisme hypergonadotrophique. Elle peut être isolée ou faire partie d’un syndrome. Un article rapporte le cas de trois soeurs atteintes d’un nouveau syndrome dû à une mutation homozygote de MCM8 observée dans une famille consanguine d’Arabie Saoudite. Les trois soeurs, de caryotype XX avaient des utérus infantiles, de petits ovaires, une FSH élevée et des caractères sexuels retardés ainsi qu’une hypothyroïdie. Ni les parents, ni les deux frères hétérozygotes, ni les trois soeurs hétérozygotes n’avaient d’histoire clinique anormale. Un variant faux sens c.446>G du gène MCM8 a été trouvé par l’analyse de l’exome comme la cause probable du syndrome : ce variant modifie la protéine MCM8 à son site N-terminal de liaison à l’ADN. A l’état homozygote, il altère les processus de réparation chromosomique et cause une instabilité génomique dans les cellules somatiques. MCM8 est un régulateur de la survie des cellules germinales et de la réparation de l’ADN. Les souris privées de MCM8 sont infertiles. Un autre syndrome d’instabilité génomique, l’anémie de Fanconi, était déjà connu pour donner des défauts endocriniens multiples, dont l’insuffisance gonadique et l’hypothyroïdie. La mutation de MCM8 rapportée met le projecteur sur la voie MCM8-MCM9 en révélant son importance dans la biologie des cellules germinales. Elle ouvre aussi de nouvelles pistes dans un champ de pathologie encore plein d’inconnues.

Références

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Hypophysites primaires

Un groupe de travail s’est penché sur les critères diagnostiques mal définis de l’hypophysite primaire. Les maux de tête (50 %) et la prise de poids (18 %) en sont les signes cliniques non-endocriniens les plus fréquents chez les 76 patients de cette étude. L’hypophysite est associée à la grossesse chez seulement 11 % des patientes, et au diabète insipide chez 54 % des patients. L’hypogonadisme hypogonadotrope est le déficit endocrinien associé le plus fréquent (62 %), le déficit en GH est le moins fréquent (37 %). L’épaississement de la tige pituitaire est le signe neuroradiologique qui prévaut (86 %). Comparés aux cas chirurgicaux, les cas sans confirmation histologique présentent moins de lésions suprasellaires et des symptômes non-endocriniens moins graves. L’hypophysite granulomateuse est associée à des symptômes cliniques plus graves que l’hypophysite lymphocytaire. Chez la majorité des patients, l’hypophysite primaire peut donc être diagnostiquée de manière fiable par des signes non-endocriniens et des symptômes cliniques caractéristiques en évitant la confirmation histologique. L’approche diagnostique de l’hypophysite primaire doit néanmoins être mieux standardisée.

Références

Honegger J, Schlaffer S, Menzel C, et al. Diagnosis of Primary Hypophysitis in Germany. J Clin Endocrinol Metab 2015: jc20152152.

Phénotype des AIP mutés

Les adénomes hypophysaires familiaux isolés (FIPA), dus à des mutations du gène AIP (aryl hydrocarbon receptor interacting protein), font l’objet d’une maladie autosomique dominante à pénétrance incomplète. Le consortium FIPA rapporte 216 cas familiaux et 404 cas sporadiques. Les mutations du gène AIP ont été cherchées chez les cas et des membres de leurs familles apparemment sains. Une maladie hypophysaire a été diagnostiquée chez un quart des apparentés porteurs de mutations AIP, justifiant l’intérêt du dépistage génétique pour une prise en charge précoce, et suggérant une évolution clinique variable des adénomes hypophysaires AIP-mutés. Une étude très complète et très instructive, utile à tous les endocrinologues.

Références

Hernandez-Ramirez LC, Gabrovska P, Denes J, et al. Landscape of familial isolated and young-onset pituitary adenomas: prospective diagnosis in AIP mutation carriers. J Clin Endocrinol Metab 2015: jc20151869.

Insuffisance surrénale après corticothérapie

L’insuffisance surrénale est fréquente après l’arrêt des glucocorticoïdes, quelle que soit la pathologie traitée. Une première méta-analyse de la littérature sur le sujet regroupe 74 articles et 3 753 patients. Stratifiés par mode d’administration, les pourcentages de patients développant une insuffisance surrénale vont de 4,2 % pour l’administration nasale à 52,2 % pour l’administration intra-articulaire. Stratifiés par pathologie, ils varient de 6,8 % pour l’asthme avec inhalation de corticostéroïdes à 60 % pour les hémopathies malignes. Le risque varie également en fonction de la dose, de 2,4 % (faible dose) à 21,5 % (forte dose), et selon la durée du traitement, de 1,4 % (moins de 28 jours) à 27,4 % (plus d’un an) chez les patients asthmatiques. Aucune forme d’administration, posologie, ou durée de traitement aux corticostéroïdes ne peut donc éviter l’insuffisance surrénale, même si des doses élevées et un traitement long augmentent le risque. Il faut rechercher de façon sensible l’insuffisance surrénale après corticothérapie, en particulier si les patients présentent des symptômes non spécifiques (fatigue, douleurs abdominales).

Références

Broersen LH, Pereira AM, Jorgensen JO, Dekkers OM. Adrenal Insufficiency in Corticosteroids Use: Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100(6): 2171-80.

Des mutations de NLRP5 perturbent l’empreinte parentale en plusieurs sites du génome

Lors de la fertilisation, la méthylation du génome est entièrement reprogrammée de façon à substituer le programme développemental du zygote aux programmes développementaux du spermatozoïde et de l’ovocyte. Un petit nombre de marques épigénétiques présentes dans les gamètes sont imperméables à la reprogrammation, et demeurent dans le futur organisme comme des empreintes génomiques qui régulent les gènes et leur contrôle transcriptionnel selon l’origine parentale de ces marques. Les défauts de ces empreintes parentales affectent le développement, la croissance et le métabolisme. Ils sont associés à des perturbations de la méthylation de l’ADN spécifiques de l’origine parentale des allèles, de l’expression des gènes selon que ceux-ci sont situés sur le chromosome paternel ou maternel. Des mutations de la séquence génomique en cis affectent les marques d’empreinte sur le chromosome où elles se produisent. Elles sont associées à un ensemble de maladies de l’empreinte parentale cliniquement bien définies. Des mutations en trans pourraient, elles, affecter l’établissement ou le maintien de multiples marques d’empreinte ici ou là sur le génome. Des défauts de l’empreinte à de multiples loci (MLID, ou multilocus imprinting disturbance) ont été trouvés associés dans de rares cas à des mutations des gènes ZFP57 et NLRP2. Les auteurs du nouvel article ont réalisé une analyse de la séquence de l’exome entier chez des patients atteints de maladies de l’empreinte cliniquement bien reconnaissables Wiedemann-Beckwith (WS), Silver Russel (SRS), ou diabètes néonataux transitoires (DNT), et qui présentaient aussi des défauts moléculaires plus généraux de l’empreinte (MLID). Il s’agissait de 8 cas de WS-MLID, 10 cas de SRS-MILD et 7 cas de DNT-MILD. Les chercheurs ont aussi séquencé l’exome des parents. Ayant mis en évidence des mutations du gène NLRP5, ils ont étendu l’analyse de la séquence de ce gène de façon à explorer au total 39 patients MLID et 33 mères. Des mutations de NLRP5 ont finalement été trouvées chez 5/33 patients non apparentés et leur mère. La distribution et la sévérité des anomalies de méthylation associées à ces mutations de NLRP5 variaient entre les patients. Egalement variables les loci où se produisaient ces anomalies de méthylation. Ce qui explique la présentation clinique différente des patients mutés pour NLRP5. NLRP5 est un composant du « complexe maternel subcortical » (SCMC) constitué de plusieurs protéines, qui se trouvent en plus grande abondance dans les cellules externes de l’embryon que dans la masse cellulaire interne. Les mutations de NLRP5 perturbent la reprogrammation épigénétique de l’embryon dès les toutes premières divisions cellulaires. Le développement de l’embryon et son phénotype sont ensuite altérés selon des mécanismes épigénétiques encore inconnus.

Références

Docherty LE, Rezwan FI, Poole RL, et al. Mutations in NLRP5 are associated with reproductive wastage and multilocus imprinting disorders in humans. Nat Commun 2015; 6: 8086.
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Mutation THRA et résistance aux hormones thyroïdiennes

L’activité des hormones thyroïdiennes T3 et T4 est principalement médiée par des récepteurs nucléaires spécifiques (TRα1, TRβ1 et TRβ2) codés par les gènes THRA et THRB. Des mutations germinales du gène THRA ont récemment été associées à un nouveau type de résistance aux hormones thyroïdiennes (RTHα) caractérisé par un rapport FT4/FT3 bas. Le département d’endocrinologie du CHU de Lille présente une patiente chez laquelle une mutation de novo du gène THRA a été mise en évidence par séquençage d’exome. La patiente présentait une anémie macrocytaire congénitale et une grave malformation osseuse avec retard de croissance, nanisme, agénésie claviculaire et anomalies des doigts, des orteils et des articulations du coude. A l’âge adulte, elle a présenté un comportement actif, une diarrhée motrice chronique, et une hypercalcémie. Le traitement par T3 a conduit à une accélération du rythme cardiaque, à une aggravation de la diarrhée, et à une suppression de la TSH. La mutation est monoallélique non-sens (1075A>T, substitution de l’acide aminé N359Y). Elle altère à la fois le récepteur TRα1 et son isoforme TRα2. Le récepteur TRα1 muté a une activité transcriptionnelle diminuée, liée à une diminution de la liaison de T3 ; il a un effet dominant négatif sur le récepteur sauvage.

Références

Espiard S, Savagner F, Flamant F, et al. A Novel Mutation in THRA Gene Associated With an Atypical Phenotype of Resistance to Thyroid Hormone. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100(8): 2841-8.

Acidocétoses en cours de traitement : plus rares en France ?

Chez l’enfant et l’adolescent diabétiques de type 1, l’acidocétose conduit à l’hôpital en urgence et est associée à une mortalité de 0,15 à 0,3 %. Elle a un coût important non seulement pour les systèmes de santé, mais aussi pour les patients et leurs familles dans beaucoup de pays sans Sécurité Sociale. Une fois la maladie installée, la fréquence des acidocétoses chez les jeunes diabétiques varie curieusement beaucoup au sein d’un pays et d’un pays à l’autre, allant de 1 à 15 % par patient/année. Une étude compare les taux d’acidocétoses non inaugurales à partir d’un registre en Allemagne et Autriche (DPV, n = 22 397), un registre national du diabète pédiatrique en Angleterre (NPDA, n = 16 314), et du T1D Exchange aux Etats-Unis (T1DX, n = 11 148). Sur 49 859 patients de moins de 18 ans diabétiques depuis plus d’un an, la fréquence de l’acidocétose était de 5,0 % dans le DPV, 6,4 % dans le NPDA et 7,1 % dans le T1DX. Ces chiffres étonnent au vu de ce que nous avons observé dans nos cohortes françaises. En France, l’étude d’une cohorte de 2 579 jeunes patients français en 1998 rapportait 1,4 % d’acidocétoses par an (Rosilio et coll.). Entre 2006 et 2015, la cohorte Isis- Diab, sur 4 000 patients de moins de 18 ans et de plus d’un an de diabète, on en trouve 2,1 %. Dans l’étude publiée, des risques nettement plus élevés d’acidocétose ont été trouvés dans les minorités ethniques (OR = 2,54), et chez les patients mal équilibrés (OR = 2,54 si HbA1c entre 7,5 et 9 %, OR = 8,74 si HbA1c > 9 %). Rien de surprenant ! Les mêmes facteurs sont retrouvés dans la cohorte Isis-Diab, avec une fréquence de 3,3 % chez les enfants maghrébins (OR = 1,57), de 1,7 % si l’HbA1c est comprise entre 7,5 et 9 % (OR = 0,81), et de 5.,0 % si l’HbA1c est >9 % (OR = 2,40).

Références

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Des anti-GAD plus sélectifs

La prédiction actuelle du diabète de type 1 dépend de la détection d’auto-anticorps d’îlots. Ceux-ci peuvent être dirigés contre plusieurs antigènes d’îlots, et leur présence conjointe indique pour les porteurs ainsi dépistés un haut risque de diabète de type 1. Les auto-anticorps GAD (GADA) sont les plus couramment utilisés. Pour une prédiction optimale, leur seuil de positivité est souvent fixé au 99ème percentile. Ceci fait que de nombreux individus positifs pour les GADA avec les tests actuels ont en fait très peu de risque de diabète. Utiliser 35S-GAD65(96-585), un radiomarqueur GAD65 tronqué en N-terminal, pour doser les anticorps améliore la performance des tests RIA. Testé sur des patients ayant un diabète de type 1 récent ainsi que sur des apparentés à risque, la sensibilité du nouveau radiomarqueur est la même que celle de la GAD65 non tronquée chez les patients, mais il identifie moins d’apparentés GADA-positifs, et surtout de façon plus spécifique. Le radiomarqueur tronqué 35S-GAD65(96-585) devrait donc être préféré pour identifier les apparentés à risque.

Références

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Quel risque de diabète de type 1 chez les enfants ayant des auto- anticorps ?

Le diagnostic clinique du diabète de type 1 est précédé et caractérisé par la présence d’auto-anticorps circulants contre des antigènes des cellules à insuline : auto-anticorps anti-insuline (IAA), anti-GAD (GADA), anti-IA2 (IA2A), anti-ZnT8 (ZnT8A). Ces auto-anticorps peuvent apparaître à tout moment de l’enfance, mais la séroconversion est plus fréquente entre 6 mois et 2 ans. La séroconversion implique généralement IAA et/ou GADA dans un premier temps, suivis rapidement par d’autres auto-anticorps. Elle constitue un stade asymptomatique, purement auto-immun, du diabète de type 1. Plus de 80 % des enfants ayant plusieurs auto-anticorps progressent vers un diabète symptomatique dans les 15 ans.
En revanche, seule une minorité des enfants positifs pour un seul auto-anticorps développent un diabète. Il existe une hétérogénéité des IAA et des GADA trouvés chez les enfants positifs pour un seul auto-anticorps, certains étant des auto-anticorps de haute affinité observés chez les enfants ayant plusieurs auto-anticorps d’îlots, d’autres étant de faible affinité ou ne réagissant que contre des épitopes atypiques. 2 441 enfants ayant une histoire familiale de diabète de type 1 ont été suivis pendant 9,5 ans. 218 ont développé des auto-anticorps d’îlots persistants : 150 avaient un seul auto- anticorps, 68 en avaient plusieurs dès le premier échantillon positif. Au total, 82 enfants auto-anticorps positifs ont développé un diabète. La progression vers le diabète de type 1 a été analysée en fonction du nombre, de la nature et du phénotype des auto-anticorps. Le risque d’un diabète dans les 10 ans était de 69 % chez les enfants ayant plusieurs anticorps dès le premier échantillon positif (groupe P3), de 56 % chez les enfants ayant développé initialement des IAA, puis d’autres anticorps plus tardivement (groupe P1), de 53 % chez les enfants ayant développé initialement des GADA, puis d’autres anticorps plus tardivement (groupe P2), et de 44 % chez les enfants ayant uniquement des IAA ou des GADA de haute affinité (groupe P4-P6). En revanche, aucun des 74 enfants ayant des anticorps IAA ou GADA de faible affinité (groupe P5-P7) n’a développé de diabète au cours du suivi. L’âge à l’apparition des auto-anticorps était hétérogène parmi les groupes. Le pic d’incidence le plus précoce était à 9 mois pour les enfants des groupes P1 et P4, avec des incidences de 8,7 pour 1 000 et 1,9 pour 1 000 respectivement. Chez les enfants du groupe P3, porteurs de plusieurs auto-anticorps, le pic est à 2 ans, avec une incidence de 10,3 pour 1 000. Chez les enfants du groupe P2, le pic est à 5 ans, avec une incidence de 1,7 pour 1 000. Chez les enfants du groupe P5-P7, aucun pic d’incidence n’est observé : les IAA et GADA de faible affinité apparaissaient avec une faible incidence après l’âge de 9 mois. Cette recherche, réalisée par l’équipe de BABYDIAB, prolonge les études antérieures conduites dans les cohortes BABYDIAB, DIPP et TEDDY. Les différences entre les profils temporels d’immunisation pour les auto-anticorps d’îlots pourraient correspondre à des étiologies différentes de l’auto- immunité dans la petite enfance. Mieux catégoriser les auto-antigènes et l’âge au développement de l’auto-immunité pourrait permettre d’envisager de nouvelles stratégies environnementales de prévention.

Références

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Des essais propres aux enfants diabétiques de type 1

Le diabète de type 1 étant une maladie plus agressive chez les enfants que chez les adultes, avec des différences importantes dans la physiopathologie et l’évolution clinique, l’efficacité de nouvelles approches thérapeutiques peut varier selon l’âge. Mieux comprendre le développement et les circuits réglementaires des thérapies innovantes chez l’enfant permettrait aux universitaires, aux financeurs de la recherche, aux associations de parents, à l’industrie et aux autorités réglementaires de mieux traduire les nouveautés de la science en progrès cliniques pour l’enfant. Plusieurs associations américaines ont tenu une conférence consensus sur les différences entre enfants et adultes. Les orateurs ont discuté des aspects éthiques et réglementaires propres aux essais chez les enfants. Rappelons que le Congrès américain a adopté une loi « Bonnes Pratiques Pharmaceutiques chez l’Enfant » dès 1997 pour encourager les laboratoires pharmaceutiques à conduire des études chez l’enfant. La loi américaine sur l’Equité de la Recherche Pédiatrique de 2003 mandate des études pédiatriques. En conséquence, plus de 500 produits ont été étudiés chez les enfants américains (hors diabète), et leurs notices mentionnent maintenant des informations pédiatriques. Une législation comparable existe dans l’Union Européenne. Pour le diabète, relevons quatre exemples d’essais récents dans des cohortes incluant des enfants : le rituximab (anticorps monoclonal anti-CD20) et l’abatacept (CTLA4- Ig), dont l’efficacité a été largement attribuée à la réponse positive observée chez les enfants ; le teplizumab et l’otelixizumab (anticorps monoclonaux anti-CD3), dont l’effet sur la rémission/peptide C est plus robuste avant 15 ans.
Comme les enfants ne sont pas en mesure de donner eux-mêmes leur consentement, il faut exiger : i) la certitude d’une utilité scientifique des essais; ii) la certitude que les mêmes résultats ne pourraient pas être obtenus chez l’adulte ; iii) un rapport bénéfices/ risques favorable.

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Les mutations hétérozygotes de AIRE : une nouvelle vue sur l’auto- immunité

La pathologie auto-immune a souvent un caractère familial. On dit et on lit souvent que des variants génétiques prédisposent aux maladies auto-immunes, en croisant leurs effets avec ceux de certains facteurs environnementaux. C’est le cas du diabète de type 1 auto-immun, par exemple. Mais cette vision a ses nombreuses zones d’ombre, où peu de lumière a jusqu’ici pénétré. Citons les principales. La recherche des variants génétiques par GWAS, qui a fleuri depuis dix ans dans les maladies auto-immunes dont le diabète de type 1, semble avoir touché ou être en train de toucher ses limites à deux grands titres : i) les niveaux de risque de diabète de type 1 associés aux variants découverts statistiquement sont très faibles ; ii) les mécanismes biologiques qu’ils sous-tendent échappent globalement à toute compréhension. Les interactions avec l’environnement, suspectées sur des arguments épidémiologiques indirects, n’ont toujours pas été démontrées, malgré le matraquage entéro-viral dans la littérature. L’événement déclenchant putatif, supposé lancer l’agression contre le pancréas endocrine, n’a toujours pas été identifié et ne fait même l’objet que de peu de recherches. Existe-t-il en tant que tel ? Les mots-clés de notre vision des maladies auto-immunes sont « complexité » et « multifactorialité ». La statistique y règne en maître.
Les observations d’Oftedal et coll viennent de secouer le cocotier étiologique. Elles rapportent que des mutations hétérozygotes du gène AIRE peuvent donner le syndrome APECED (autoimmune polyglandular syndrome type 1 (APS1) [MIM: 240300]). Le syndrome APECED ou APS1 est une maladie Mendélienne caractérisée par des désordres auto-immuns spécifiques de multiples organes. Les deux désordres auto-immuns les plus prévalents sont l’insuffisance surrénalienne et l’hypoparathyroïdie. Le diabète auto-immun de type 1 fait partie du syndrome. Il y a aussi une candidose mucocutanée chronique (figure ci-dessus) associée à la présence d’auto-anticorps anti-IL17A et anti-IL17F, cytokines impliquées dans l’immunité anti-Candida. Le gène responsable, AIRE, a été découvert à la fin des années 90 et a ouvert un nouveau chapitre de l’immunologie moderne : AIRE est un régulateur transcriptionnel essentiel à la présentation d’antigènes tissu-spécifiques par le thymus, présentation qui permet l’induction de la tolérance du soi. La perte totale de fonction de AIRE, résultant de mutations homozygotes, altère cette tolérance et donne le syndrome APECED récessif et autosomique. Qu’apporte de plus l’étude d’Oftedal et coll, décrivant des mutations hétérozygotes de AIRE ? Ce n’est pas la première description d’une mutation hétérozygote de AIRE capable de donner une pathologie auto-immune, car cela avait déjà été observé par Cetani et coll il y a 15 ans. Il s’agissait d’une famille où existaient des cas d’hypothyroïdie par thyroïdite auto-immune (Tai) et des cas de syndrome APECED « complet » (Figure page 36). Ce que nous apprennent Oftedal et coll est plus au large : c’est la survenue de multiples cas d’auto-immunité, familiaux ou sporadiques, associés à des mutations de AIRE exerçant un effet dominant sur la tolérance de certains tissus (Table ci-contre). En interrogeant les bases de données publiques, les auteurs ont trouvé que ces mutations étaient présentes à la fréquence de 0,0008 dans la population, ce qui n’est pas loin de la prévalence de certains désordres auto-immuns qui affectent 1 personne sur 1 000. Le séquençage en série de AIRE dans des cohortes de patients auto-immuns et de contrôles précisera le niveau de risque attaché à ces mutations, qui pourrait se révéler assez élevé, de façon directe ou en croisant leurs effets biologiques avec les allèles HLA-DQ prédisposants ou protecteurs. Dans un éditorial brillant rompant avec les idées reçues, Mark Anderson et Jean-Laurent Casanova mettent cette découverte en perspective.

Références

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Des objectifs glycémiques pour éviter les complications

Un article récent sur le diabète de Type 1 apporte aux praticiens des éléments très précieux pour fixer les objectifs glycémiques au long cours chez leurs jeunes patients.
Les registres suédois nous livrent les résultats du suivi à 25 ans de 451 jeunes diabétiques dont l’hémoglobine glyquée HbA1c a été mesurée en continu au fil du temps. Il n’a été trouvé de rétinopathie ischémique ou proliférante chez quasiment aucun des patients qui ont maintenu leur HbA1c moyenne au-dessous de 8 %. C’est une donnée majeure très rassurante pour beaucoup d’enfants, adolescents et jeunes diabétiques. La grande cohorte française Isis-Diab, centralisée à Bicêtre, regroupe 5 442 jeunes diabétiques répondant aux mêmes critères que la cohorte suédoise. Le niveau d’hémoglobine glyquée des enfants diabétiques indique que 45 % seront protégés de cette complication s’ils maintiennent pendant 25 ans leur équilibre actuel au-dessous de ce seuil de 8 %. Commentons ce résultat. Il est assez remarquable et réconfortant pour notre système de santé que la moyenne d’HbA1c dans les 117 centres français participant à l’étude Isis-Diab soit quasiment la même que celle relevée chez les 107 adolescents « d’élite » formant le groupe « Traitement intensif » du DCCT américain. Fondée sur des observations à court terme, l’étude DCCT, citée à tous bouts de champ depuis 12 ans, a propagé chez les pédiatres une obligation de traitement intensif. Et pourtant, les résultats du DCCT dans cette classe d’âge n’avaient rien de brillant (8,06 % d’HbA1c dans le groupe « Traitement intensif »). Petit à petit, beaucoup de pédiatres se sont fait les adeptes d’une diabétologie intensive, d’une grande lourdeur psychologique pour les enfants et les familles. La poignée de praticiens qui écrivent les recommandations de l’American Diabetes Association, emportés par cet élan, préconisent 5 à 6 mesures glycémiques et des multi injections d’insuline quotidiennes, mais ne fondent ces conseils sur aucune donnée « évidence based ». Les données récentes venues du Nord de l’Europe sont bien plus utiles et convaincantes. Elles apportent une vraie lumière épidémiologique sur le risque de complications au long cours. Elles établissent que la cible d’HbA1c moyenne proposée aux patients devrait se situer entre 7 et 7,5 %. Cette cible présente plusieurs avantages. Elle est réaliste et dans le domaine du possible pour une grande proportion de patients. Elle n’expose pas à un risque élevé d’incidents, épisodes et sensations hypoglycémiques, ni à la fatigue chronique associés à des valeurs d’hémoglobine glyquée inférieures à 7 %. Elle offre un excellent niveau de prévention de la rétinopathie. C’est donc sur les patients gardant une moyenne d’HbA1c autour de 8,5 % que doivent porter le maximum de nos efforts. Ces patients au médiocre équilibre sont la majorité dans toutes les études pédiatriques. Ils ont un risque de 15 % de développer une rétinopathie proliférante avant l’âge de 40 ans. Comme ils sont des milliers dans chaque pays européen, c’est encore beaucoup ! Au delà de 9 %, l’HbA1c indique une incapacité profonde à gérer correctement la maladie, tenant à diverses raisons. Le pronostic au long cours pour de tels patients est catastrophique, avec plus de 50 % de risque de rétinopathie proliférante. Mais la marge d’amélioration, à ce niveau d’échec, est étroite selon notre expérience personnelle. Les moyens d’action auprès de ces jeunes diabétiques de tous âges très mal équilibrés et de leurs familles ne résident pas dans l’intensification mal acceptée du traitement, mais au contraire dans son allègement assorti d’une meilleure motivation du patient à observer les règles simples de la diabétologie, d’une éducation thérapeutique persévérante et surtout de la recherche patiente d’une relation empathique avec le jeune diabétique.

Références

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Variations de l’HbA1c et risque de complications

La surveillance du contrôle utilise l’HbA1c comme témoin d’hyperglycémie chronique. Les études épidémiologiques les plus abouties, avec 25 ans de suivi, montrent qu’abaisser l’HbA1c diminue le risque de complications micro- et macro-vasculaires. Est-ce le meilleur indice ? Etonnamment, dans le DCCT, les patients du groupe intensif, à HbA1c égale, avaient moins de complications que ceux traités classiquement. D’autres facteurs influencent donc le risque de rétinopathie. La variabilité du niveau glycémique joue-t-elle un rôle ? La variabilité glycémique à court terme dépend des fluctuations au sein de la journée ou d’un jour à l’autre. A long terme, la variabilité intègre les fluctuations du niveau glycémique sur plusieurs semaines ou mois. Elle peut alors être évaluée par la variabilité de l’HbA1c. Selon une méta- analyse récente, la variabilité de l’HbA1c serait associée au risque de néphropathie. Mais aucune revue systématique ou méta- analyse n’avait encore évalué la relation entre la variabilité glycémique à long terme et les complications du diabète. Une méta-analyse de 7 études vient de confirmer une association entre la variabilité de l’HbA1c et la néphropathie (OR = 1,56), les événements cardiovasculaires (OR = 1,98), et la rétinopathie (OR = 2,11). Intégrez ce facteur de risque en expliquant à vos patients l’importance de la régularité.

Références

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Dépister la dépression des jeunes diabétiques

Les troubles dépressifs majeurs et les signes dépressifs subcliniques sont fréquents chez les adolescents diabétiques, et souvent associés à un mauvais contrôle. Le « Consortium du Diabète Pédiatrique », qui regroupe 8 centres américains, a créé un registre de plus de 1 000 enfants ayant un diabète de type 1 (DT1), et plus de 500 jeunes atteints de diabète de type 2 (DT2). Une version courte de l’auto-questionnaire CDI (Children’s Depression Inventory) a été remplie par 261 enfants DT1 et 339 enfants DT2 (10 à 17 ans). Des symptômes de dépression ont été identifiés chez 13 % des DT1 et 22 % des DT2. Le diagnostic de dépression n’avait été fait avant l’étude que chez 15 % de ces patients, et très peu avaient reçu un traitement psychotrope (4 % des DT1 et 9 % des DT2). Les symptômes dépressifs étaient associés à l’obésité (OR = 4,3) et aux revenus familiaux les plus faibles (OR = 3,1) chez les DT1 mais pas chez les DT2. Dans l’étude SEARCH, une prévalence plus importante des symptômes dépressifs avait déjà été rapportée chez les adolescents DT2 comparés aux DT1, avec également des facteurs socio-économiques associés. Ce ne serait donc pas l’insulinothérapie qui déprime à elle seule. Dans la cohorte française Isis-Diab, 152 patients ont rempli les 37 items du questionnaire CDI original. Le score moyen est 8/54, proche de la moyenne dans la population générale. Seuls 4,6 % des patients dépassaient le seuil de 19 distinguant les dépressifs des non dépressifs.
Quelle qu’en soit la fréquence, la dépression doit être dépistée chez les jeunes diabétiques, par exemple par l’auto-administration tous les 2 ou 3 ans du questionnaire électronique CDI.

Références

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Insuline inhalée : le retour

L’insuline inhalée redevient d’actualité. L’échec de la première insuline inhalée en 2007 avait montré les difficultés d’un changement radical des habitudes de prescription. L’insuline inhalée « Technosphère » a pris en compte ces erreurs en proposant un dispositif d’administration plus pratique dosé en unités d’insuline. Pendant 24 semaines, des patients diabétiques de type 1 ont reçu soit des injections d’insulines basale/aspart, soit de l’insuline inhalée au moment des repas avec de l’insuline basale en injection. La principale conclusion a été la non-infériorité de l’insuline inhalée. Cependant, il y avait plus de patients avec une HbA1c ≤ 7 % dans le groupe sous injections basale/aspart (31 % vs 18 %). La durée brève de l’insuline inhalée réduisait les hypoglycémies survenant 2-5 heures après un repas. Une seconde inhalation, 90-120 min après le repas, pourrait aider à couvrir les besoins prandiaux en insuline tout en minimisant le risque d’hypoglycémie. Une deuxième possibilité serait d’utiliser au moment des repas l’insuline inhalée en combinaison avec l’insuline injectée.

Références

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Lancement d’une insuline très lente aux Etats-Unis

Novo Nordisk a annoncé cet automne l’approbation par la FDA de son insuline degludec pour le diabète de l’adulte, qui devrait être lancée aux Etats-Unis début 2016. L’insuline degludec est un nouvel analogue de l’insuline qui forme des multi-hexamères solubles après injection sous-cutanée, ce qui lui confère une durée d’action ultra longue et un effet hypoglycémiant stable. Elle a une demi-vie de plus de 25 heures (environ 12 heures pour l’insuline glargine), et atteint un état d’équilibre au bout de 3 jours d’administration. Sa durée d’action (temps entre l’administration et le moment où la glycémie est stable au-dessous de 1,50 g/L) est supérieure à 42 heures chez les diabétiques ayant reçu une dose quotidienne de 0,4 à 0,8 U/kg. La variabilité intra-individuelle de son effet hypoglycémiant d’un jour à l’autre est 4 fois moindre que l’insuline glargine.
Dans la formulation pharmaceutique, en présence de phénol et de zinc, les hexamères d’insuline degludec adoptent une conformation de di-hexamères stables. Après injection, la diffusion du phénol entraîne l’ouverture des di-hexamères et la formation de multi-hexamères solubles et stables dans le tissu sous-cutané. Grâce à la diffusion progressive du zinc à partir des extrémités des multi-hexamères, les monomères terminaux d’insuline degludec se dissocient lentement et passent dans la circulation. Un essai monocentrique simple dose, randomisé croisé, en double aveugle, a comparé chez des enfants, des adolescents et des adultes atteints de diabète de type 1 (DT1), une dose quotidienne de 0,4 U/kg d’insuline degludec ou d’insuline glargine. Les propriétés pharmacocinétiques ultra longues de l’insuline degludec se sont montrées comparables chez les enfants et les adultes, avec cependant une plus grande variabilité inter-individuelle chez les adolescents et les enfants. L’insuline degludec pourrait contribuer à réduire le risque d’hypoglycémie en diminuant la dose quotidienne efficace. En effet, les hypoglycémies nocturnes sont réduites de 25 % comparées à la glargine. Deux essais ouverts « treat-to-target » incluant 957 patients DT1 ont comparé pendant 26 à 52 semaines l’administration une fois par jour d’insuline degludec ou d’insuline glargine. L’insuline degludec était supérieure à la glargine en terme de diminution des épisodes d’hypoglycémie biologiques (<3,1 mmol/L) et d’hypoglycémie nocturne. La réduction des hypoglycémies a été obtenue malgré une glycémie à jeun moyenne plus basse avec l’insuline degludec qu’avec la glargine. Une limite de cette étude est que la fréquence des hypoglycémies y est plus faible que dans la pratique clinique, les patients ayant eu des hypoglycémies sévères récurrentes ayant été exclus de l’étude. L’efficacité et la sécurité de l’insuline degludec ont été étudiées dans un autre essai randomisé de 26 semaines chez 350 enfants et adolescents DT1, suivi d’une période d’extension de 26 semaines chez 280. Le bras insuline degludec comprenait 43 enfants de 1 à 5 ans, 70 enfants de 6 à 11 ans et 61 adolescents de 12 à 17 ans. L’administration d’insuline degludec une fois par jour a montré une évolution similaire de l’HbA1c à la semaine 52 (7,9 % vs 7,8 %) et une diminution plus importante de la glycémie à jeun par rapport à l’insuline détémir injectée une à deux fois par jour. Les doses journalières d’insuline degludec étaient de 30 % inférieures à celles de détémir. Les hypoglycémies sévères (0,51 vs 0,33 événement/patient/an), hypoglycémies (57,7 vs 54,1 événements/patient/an) et hypoglycémies nocturnes (6,0 vs 7,6 événements/ patient/an) étaient comparables. A plus long terme, les patients du bras insuline degludec ont eu plus d’hypoglycémies sévères (0,48 vs 0,11 événement/patient/ an), moins d’hypoglycémies nocturnes (5,5 vs 9,3 événements/patient/an), et une même fréquence d’hypoglycémies (58 vs 55 événements/ patient/an). Dans les deux bras, ce sont les enfants de 6 à 11 ans qui ont eu plus d’hypoglycémies et d’hypoglycémies sévères. Les épisodes hyperglycémiques avec cétose étaient en revanche moins fréquents (0,7 vs 1 événement/patient/an). Aucun effet indésirable n’a été identifié. Le développement des anticorps était limité et n’a eu aucun impact clinique. La grande diversité de la population étudiée (âge, origine géographique) rend les résultats de cette étude généralisables à l’ensemble des jeunes DT1. La diminution de la variabilité de l’effet hypoglycémiant sous degludec pourrait faciliter une meilleure gestion des doses et du contrôle glycémique global.

Références

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Croissance - Avances pubertaires - Leptine

Traitement GH/GnRHa du RCIU

Le retard de croissance intra-utérin est associé à des diabètes de type 2, hypertensions, et hyperlipidémies survenant relativement tôt dans la vie adulte. Parmi les 10 % des enfants nés petits et qui restent petits, beaucoup sont traités par l’hormone de croissance pour augmenter leur taille adulte. Certains ne sont pris en charge qu’au début de leur puberté. Lorsque le traitement à la GH est initié en cas de puberté avancée, prescrire un analogue de la GnRH (GnRHa) à partir du début de la puberté aide à augmenter la taille adulte. Mais les GnRHa augmentent la masse grasse des enfants prépubères. Par ailleurs, une dose de GH de 2 mg/m2 par jour (~67 μg/kg/j) pendant la puberté améliore la taille adulte comparée à 1 mg/m2 par jour. Les effets à long terme de la combinaison GH/GnRHa, ainsi que l’effet dose de la GH sur les paramètres métaboliques, ne sont pas connus. Une équipe néerlandaise présente les résultats d’un essai longitudinal randomisé, dont les critères d’inclusion étaient : i) une taille et/ou un poids de naissance inférieurs à - 2,0 SDS pour l’âge gestationnel ; ii) un âge ≥ 8 ans ; iii) un stade prépubère ou une puberté centrale prématurée ; iv) une taille à l’entrée dans l’étude ou une taille adulte prédite inférieure à -2,5 SDS ; v) un caryotype normal chez les filles. Aucun enfant ne présentait de déficit en GH.
Dans un premier temps, l’essai a étudié les paramètres métaboliques à l’âge adulte de 107 enfants traités par GH seule ou ayant reçu en supplément 2 ans de GnRHa au début de leur puberté. Une fois la taille adulte atteinte, le pourcentage de masse grasse, de masse maigre, la pression artérielle et le profil lipidique étaient similaires dans les deux groupes
Dans un premier temps, l’essai a étudié les paramètres métaboliques à l’âge adulte de 107 enfants traités par GH seule ou ayant reçu en supplément 2 ans de GnRHa au début de leur puberté. Une fois la taille adulte atteinte, le pourcentage de masse grasse, de masse maigre, la pression artérielle et le profil lipidique étaient similaires dans les deux groupes.
Dans un deuxième temps, la randomisation de 47 enfants sous combinaison GH/ GnRHa a permis d’analyser l’effet dose de la GH (1 vs 2 mg/m2/j). Le pourcentage de masse grasse était plus faible chez les enfants traités par 2 mg/m2/j. Aucun effet- dose n’a été observé sur la masse maigre, la pression artérielle et le profil lipidique.
Le traitement combiné GH/GnRHa n’a donc pas d’effets métaboliques négatifs à long terme, comparé au traitement par GH seule, ni non plus le traitement par 2 mg/m2/j de GH initié suffisamment tôt par rapport à la puberté, qui améliore de plus le pourcentage de masse grasse.

Références

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Lem AJ, van der Kaay DC, de Ridder MA, et al. Adult height in short children born SGA treated with growth hormone and gonadotropin releasing hormone analog: results of a randomized, dose-response GH trial. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(11): 4096-105.

Hormones de croissance à action prolongée

L’hormone de croissance (GH) a une demi- vie plasmatique de 3,4 heures après injection sous-cutanée, et d’environ 20 minutes après injection intraveineuse. Les études conduites autrefois chez des patients déficitaires en GH n’avaient révélé aucune différence d’effet entre l’injection sous-cutanée quotidienne ou pluri-quotidienne d’une même dose totale de GH. C’est donc l’injection quotidienne unique, mode d’administration le plus simple, qui est devenue la règle. Certains recommandent de réaliser cette injection le soir pour imiter le modèle physiologique de sécrétion de GH, mais la portée clinique de cette recommandation n’a jamais été documentée.
La mauvaise observance est un problème chez près de 75 % des adolescents. Plusieurs formulations de GH à action prolongée ont été développées ces dernières années dans l’espoir d’une efficacité et d’une sécurité comparables avec moins d’injections.

####1. Fusion de la GH à une autre protéine

**1.1. MOD-4023**
MOD-4023 est développé par Opko Santé Inc., en collaboration avec Pfizer. La GH est fusionnée à trois copies du peptide carboxy-terminal de la chaîne beta de l’hCG humaine. L’administration est hebdomadaire. Dans une étude contrôlée et randomisée de phase II, 56 enfants pré-pubères atteints de déficit en GH, naïfs de tout traitement, ont été randomisés pour recevoir pendant 12 mois MOD‑4023 une fois par semaine (de 0,25 à 0,66 mg/ kg/semaine) ou de la GH en injections quotidiennes (34 μg/kg/jour). Une réponse IGF1 dose-dépendante a été observée. Toutes les cohortes ont la même vitesse de croissance de 12 cm/an. Aucun événement indésirable inattendu n’a été observé. Des études de phase III en pédiatrie ont commencé, y compris en France, dans le déficit en GH.

**1.2. TV-1106 (Albutropin)**
TV-1106 est une GH à action prolongée développée par Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Elle est composée d’albumine de sérum humain, génétiquement fusionnée à l’extrémité N-terminale de la GH. La fusion de l’albumine et de la GH prolonge le temps de circulation de la GH, l’activité pharmacologique de la GH est maintenue alors que sa durée d’action est plus longue. Des études de phase II et de phase III sont en cours.

**1.3. VRS-317**
VRS-317, conçu par Versartis pour des injections mensuelles, est une protéine de fusion de 119 kDa produite dans E. coli. La partie pharmacologiquement active est le domaine GH (22 kDa), les domaines inactifs sont de longues chaînes d’acides aminés hydrophiles naturels, appelés XTEN. Les XTEN sont ajoutés aux extrémités N- et C-terminales de la GH. Ils prolongent la demi-vie de la GH et retardent la clairance en diminuant la liaison au récepteur. Une étude de phase II de six mois chez des enfants pré-pubères atteints de déficit en GH a montré un profil de sécurité et d’efficacité comparable aux études historiques d’injections quotidiennes de GH.
**1.4. ALTU-238**
ALTU-238 (Altus Pharmaceuticals Inc) est une formulation de GH à libération prolongée, développée grâce à la cristallisation de protéines. Les études de phase I et de phase II étaient complètes, et une étude de phase II pédiatrique était en cours (ainsi qu’une étude de phase III adulte en cours de développement) lorsque la société a fait faillite en Novembre 2009.

**1.5. GX-H9**
GX-H9 (Handok et Genexine Inc) est une rhGH fusionnée à un Fc hybride (hyFc). Une étude de phase II est en cours.

**1.6. LAPSrhGH/HM10560A**
LAPSrhGH/HM10560A (Hamni Pharma) est un conjugué chimique purifié de GH et HMC001 (région constante d’un fragment d’immunoglobuline humaine).

####2. Formulations pro-médicaments

**2.1. NNC0195-0092**
NNC0195-0092, développée par NovoNordisk, est une GH à laquelle a été attachée une chaîne latérale avec un acide gras terminal ayant des propriétés de liaison non covalente à l’albumine. La construction prolonge le taux d’absorption après injection sous-cutanée, et la liaison non covalente à l’albumine circulante réduit la clairance du médicament. Les taux d’IGF1 augmentent de façon dose-dépendante en réponse à NNC0195-0092.

**2.2. ACP-001/TransCon**
ACP-001 (Ascendis Pharma) est un pro-médicament qui libère de la GH non modifiée par un clivage non enzymatique dépendant uniquement du pH physiologique et de la température. ACP-001 est rapidement absorbé dans la circulation où il agit comme un réservoir à partir duquel la GH est libérée pendant une période de temps définie. ACP-001 est conçu pour des injections sous-cutanées une fois par semaine. L’IGF1 augmente de façon dose-dépendante en réponse à l’ACP-001, de façon comparable sous 0,04 mg/kg/semaine d’ACP-001 ou sous la dose équivalente administrée quotidiennement par injections de GH. Ceci a été confirmé dans une étude de phase II de six mois du TransCon chez 52 enfants pré-pubères atteints de déficit en GH idiopathique, où l’augmentation d’IGF1 était comparable à celle obtenue par injections quotidiennes. L’étude montrait une bonne tolérance et une bonne sécurité.

####3. Formulations GH Depot

**3.1. Nutropin Depot**
Nutropin Depot (Genentech et Alkermes) était une formulation dont l’utilisation a été approuvée en 1999 pour les enfants atteints de déficit en GH. La GH était libérée, peu de temps après l’injection, de la surface d’une microsphère d’acide polyactide co-glycolide biocompatible et biodégradable. Les réactions au site d’injection étaient fréquentes, plusieurs injections étaient nécessaires pour atteindre les doses les plus élevées, et une bosse sous-cutanée notable persistait au site d’injection pendant plusieurs jours. Nutropin Depot a été retiré du marché en 2004.

**3.2. LB03002**
LB03002 est une formulation de GH à libération prolongée, constituée d’une huile de triglycérides à chaîne moyenne dans laquelle se trouvent des microparticules de hyaluronate de sodium contenant la GH. LB03002 a été développée pour une administration hebdomadaire par LG en collaboration avec BioPartners GmBH. Dans une étude de phase II chez 37 enfants pré-pubères, LB03002 administrée de façon hebdomadaire à des doses croissantes de 0,2, 0,5 ou 0,7 mg/kg a montré une augmentation dose-dépendante de l’IGF1. La croissance était comparable après trois ans de traitement réalisé avec LB03002 (0,5 et 0,7 mg/kg/semaine) ou des injections quotidiennes de GH (0,003 mg/ kg/jour). Des réactions au site d’injection ont été observées chez 3 enfants. Le médicament a été approuvé pour une utilisation en Europe dans le déficit GH, mais n’a pas été commercialisé à ce jour.

####4. Formulations pégylées

On sait que des fragments de polyéthylène glycol (PEG) peuvent être ajoutés à des peptides thérapeutiques pour augmenter leur demi-vie biologique. Plusieurs sociétés ont fabriqué des molécules pégylées de GH. La pégylation entraîne une prolongation de la demi-vie moyenne de la GH in vivo, probablement via une absorption plus lente et une protection de la GH contre la protéolyse.

**4.1. NNC126-0083**
NNC126-0083 était une GH recombinante pégylée à action prolongée prévue pour une injection sous-cutanée hebdomadaire, développée par NovoNordisk. 30 enfants atteints de déficit en GH ont été randomisés pour une dose unique de NNC126-0083 ou une administration quotidienne de GH. Une élévation des taux d’IGF1 a été observée sous NNC126-0083, quelle que soit la dose. Cependant, un profil satisfaisant d’IGF1 n’a pas été atteint avec les doses de NNC126-0083 administrées, et le développement a été arrêté.

**4.2. PHA-794428**
PHA-794428 (PEG-GH) était une molécule de GH à action prolongée développée par Pfizer pour des injections sous-cutanées hebdomadaires. Cependant, 13 des 105 adultes souffrant d’un déficit en GH ont développé une lipoatrophie au site d’injection. Le développement de ce médicament a été arrêté en 2009.

**4.3. ARX201**
ARX201 (Ambrx) était un analogue de la GH pégylé au niveau de l’acide aminé 35,la tyrosine native étant remplacée par une p-acétylphénylalanine. Des vacuoles contenant du polyéthylène glycol ont été retrouvées dans les cellules épithéliales du plexus choroïde de singes traités à l’ARX201, et le développement a été interrompu.

**4.4. Jintrolong**
Jintrolong est une GH pégylée (GenSci) qui est actuellement commercialisée en Chine pour le traitement pédiatrique du déficit en GH.

A l’heure actuelle, l’analyse de la réponse pharmacodynamique est presqu’exclusivement basée sur la mesure de l’IGF1 circulant. Il est généralement admis que les concentrations supra-physiologiques prolongées d’IGF1 doivent être évitées.

Références

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RCIU familial et mutation IGFALS

Pensez aux mutations du gène IGFALS s’il y a plusieurs cas de RCIU dans une même famille. Le gène IGFALS code pour la protéïne ALS *(acid-labile subunit)* qui régule l’IGF1 circulant. Les mutations d’IGFALS entraînent une insensibilité à la GH. Selon les individus, une même mutation peut donner des tableaux plus ou moins sévères. Dans la famille publiée, deux enfants homozygotes pour la mutation [c.401T >A; p.L134Q] de IGFALS avaient une taille de naissance de - 3 et - 2 DS et une taille en pleine enfance de - 3,9 et - 2 DS. Une soeur hétérozygote était née à - 2,6 DS. Les parents hétérozygotes mesuraient - 1,8 DS à l’âge adulte.

Références

Storr HL, Prasad R, Temple IK, Metherell LA, Savage MO, Walker JM. Heterogeneity of the growth phenotype and birth size in acid-labile subunit (ALS) deficiency. J Endocrinol Invest 2015; 38(4): 407-12.

Variabilité du test de génération

Chez 100 enfants petits normaux de 4 à 17 ans, le taux d’IGF1 a été mesuré avant et 24 heures après l’injection de GH (2 mg/m2). Le poids de naissance, le pourcentage de graisse, et l’insuline à jeun étaient des prédicteurs positifs indépendants de la réponse d’IGF1. Les auteurs suggèrent qu’en cas de faible croissance foetale, la programmation intra- utérine de la sensibilité à la GH pourrait aller contre l’action anabolique IGF1- dépendante de la GH si l’environnement nutritionnel postnatal est défavorable. Inversement, le stockage postnatal des graisses pourrait favoriser l’action anabolique de la GH.

Références

Donzeau A, Bouhours-Nouet N, Fauchard M, et al. Birth Weight Is Associated With the IGF-1 Response to GH in Children: Programming of the Anabolic Action of GH? J Clin Endocrinol Metab 2015; 100(8): 2972-8.

Trauma cérébral et hypopituitarisme

L’hypopituitarisme induit par un traumatisme cérébral n’est pas rare. Un article a examiné les données publiées. L’hypopituitarisme semble plus fréquent en cas de lésions graves. Cependant, les lésions cérébrales modérées, ou les traumatismes cérébraux répétés, liés au sport ou à l’altitude, exposent aussi à l’hypopituitarisme. Les déficits en hormone de croissance et en gonadotrophines semblent les plus communs. L’hypopituitarisme traumatique doit être envisagé pendant la phase aiguë ainsi que pendant la phase de réhabilitation du traumatisme. Tous les patients atteints de lésions cérébrales traumatiques sévères ou modérées nécessitent donc une évaluation de la fonction de l’hypophyse. Les patients symptomatiques, ayant des lésions légères et une qualité de vie altérée, sont aussi à risque d’hypopituitarisme et devraient subir des tests neuroendocriniens

Références

Tritos NA, Yuen KC, Kelly DF, Neuroendocrine A, Pituitary Scientific C. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Disease State Clinical Review: A Neuroendocrine Approach to Patients with Traumatic Brain Injury. Endocr Pract 2015; 21(7): 823-31.

GH dans les syndromes de Turner et de Noonan

Les deux syndromes sont associés à une petite taille. Les réponses à la GH de 294 Turner (7,8 ± 3,2 ans) et 30 Noonan (8,4 ± 3,5 ans) ont été comparées après 4 ans de traitement (dose de GH cumulative moyenne : 47,6 ± 10,6 μg/kg/jour et 48,9 ± 11,2 μg/kg/jour, respectivement). La ΔHSDS ajustée était de +1,03 ± 0,04 pour les Turner, et +1,14 ± 0,13 pour les Noonan. Quel que soit le syndrome, les patients répondent bien et de façon similaire au cours des 4 ans de traitement, mieux chez les patients les plus jeunes et au début du traitement.

Références

Lee PA, Ross JL, Pedersen BT, Kotnik P, Germak JA, Christesen HT. Noonan syndrome and Turner syndrome patients respond similarly to 4 years’ growth-hormone therapy: longitudinal analysis of growth-hormone-naive patients enrolled in the NordiNet(R) International Outcome Study and the ANSWER Program. Int J Pediatr Endocrinol 2015; 2015(1): 17.

Kystes de la poche de Rathke

Ces kystes bénins sont dérivés de reliquats de la poche de Rathke, ébauche embryonnaire de l’hypophyse antérieure. On les retrouve chez 13 à 33 % des patients autopsiés. La plupart sont asymptomatiques, découverts de façon fortuite lors d’un scanner ou d’une IRM. Lorsque des symptômes sont présents, ils résultent de l’augmentation progressive du kyste qui comprime les structures adjacentes. Il s’agit de troubles visuels (compression du chiasma optique) et maux de tête, et de dysfonctions antéou post-hypophysaires : hypogonadisme, hyperprolactinémie, déficit en hormone de croissance, déficits corticotropes ou thyréotropes, diabète insipide.
La thérapie conventionnelle des kystes symptomatiques est la résection chirurgicale, généralement par voie transsphénoïdale. Pour les kystes asymptomatiques, la prise en charge est mal définie car leur histoire naturelle est peu connue. La résection comporte un risque de complications avec notamment des fuites de liquide céphalorachidien, des diabètes insipides, des déficits hypophysaires, des méningites chimiques et des sinusites. Est-il justifié d’exposer les patients asymptomatiques à ces risques ?
Toutes les IRM de l’Université de Virginie évoquant un kyste de la poche de Rathke entre 2006 et 2013 ont été passées en revue et les dossiers cliniques des patients étudiés. Toutes les images ont été réinterprétées par un nouveau neuro-radiologue, seuls les patients ayant eu au moins deux IRM ont été inclus. Les dimensions des kystes ont été évaluées par le même neuro-radiologue, et analysées en fonction du temps à partir de la première image disponible.
75 patients de 4 à 76 ans ont été suivis 24 mois en moyenne. Pour 43 patients (57 %), aucune modification détectable de la taille des kystes n’a été observée. Pour 21 (28 %), la taille des kystes a augmenté, et pour 11 (15 %), elle a diminué. La croissance du kyste n’était pas significativement différente de zéro.
La fréquence des IRM a augmenté la découverte fortuite des kystes de la poche de Rathke. La majorité n’évoluent pas ou même régressent au fil du temps. En l’absence de symptômes, mieux vaut donc ne pas opérer ces kystes. Un seul bémol : le suivi est bref…

Références

Culver SA, Grober Y, Ornan DA, et al. A Case for Conservative Management: Characterizing the Natural History of Radiographically Diagnosed Rathke Cleft Cysts. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100(10): 3943-8.

Manifestations endocriniennes des gliomes optiques

Les gliomes de bas grade, tumeurs astrocytaires bénignes de grade I ou II (en majorité des astrocytomes pilocytiques juvéniles), ont une évolution assez imprévisible, avec la possibilité d’involution spontanée, d’évolution tardive ou de métastases leptoméningées. 10-16 % d’entre eux, sont associés à une neurofibromatose de type 1 (NF-1), et sont d’évolution plus indolente et de localisation généralement plus antérieure, bilatérale et multifocale. 50 % des gliomes pédiatriques de bas grade affectent les voies optiques, l’hypothalamus, et les aires suprasellaires. Ces gliomes « optiques » créent des déficits endocriniens à long terme.
Une étude internationale (LGG1) a montré que la résection complète de la tumeur donne la meilleure survie globale et la meilleure survie sans progression. Mais du fait de leur proximité avec les structures hypothalamo-hypophysaires et visuelles, seuls 3 % des gliomes optiques peuvent être réséqués. Malgré leur taux de survie élevé (86-100 %), les patients atteints de gliomes optiques ont des complications endocriniennes, visuelles et neurocognitives. Les contributions relatives du patient, de la tumeur et du traitement à ces comorbidités sont mal connues. La radiothérapie est souvent mise en cause.
Des déficits endocriniens sont rapportés chez 39-100 % des patients porteurs de gliomes optiques. Une grande cohorte monocentrique a permis d’étudier 166 cas pédiatriques diagnostiqués entre 1980 et 2010. Les patients avaient en moyenne 4,9 ans au diagnostic (0,2 à 15,4 ans) et ont été suivis 8,3 ans (0,04 à 26,8 ans). La survie a été de 81 % à 20 ans. Mais seuls 47 % des patients présentaient une survie sans évolution de leur gliome, et 21 % sans événement endocrinien. Le déficit en GH était le plus fréquent (40 %), suivi des pubertés précoces centrales (26 %), des déficits en gonadotrophines (20 %), en TSH (13 %), et en ACTH (13 %). Le dysfonctionnement post-hypophysaire touchait 7 % des patients. 50 % sont devenus obèses.

Références

Gan HW, Phipps K, Aquilina K, Gaze MN, Hayward R, Spoudeas HA. Neuroendocrine Morbidity After Pediatric Optic Gliomas: A Longitudinal Analysis of 166 Children Over 30 Years. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100(10): 3787-99.
Armstrong GT, Conklin HM, Huang S, et al. Survival and long-term health and cognitive outcomes after low-grade glioma. Neuro Oncol 2011; 13(2): 223-34. Brauner R, Malandry F, Rappaport R, et al. Growth and endocrine disorders in optic glioma. Eur J Pediatr 1990; 149(12): 825-8.
Rodriguez LA, Edwards MS, Levin VA. Management of hypothalamic gliomas in children: an analysis of 33 cases. Neurosurgery 1990; 26(2): 242-6; discussion 6-7.

IGSF1 et post-hypophyse ectopique

Ni l’« interruption de tige », ni la post-hypophyse ectopique, ni une petite hypophyse ne sont des causes d’insuffi sance hypophysaire, comme le croient certains. Ce sont seulement des marqueurs anatomiques de défauts génétiques. Ces derniers peuvent altérer la morphologie de l’hypophyse, ainsi que ses fonctions. C’est le cas d’une nouvelle mutation hétérozygote d’IGSF1 [c.1137_1138delCA, p.Asn380Glnfs*6]. Une particularité du patient était sa macrosomie (4370 g, +3,0 SD), commune aux garçons japonais porteurs de mutations d’IGSF1.

Références

Asakura Y, Abe K, Muroya K, et al. Combined Growth Hormone and Thyroid-Stimulating Hormone Defi ciency in a Japanese Patient with a Novel Frameshift Mutation in IGSF1. Horm Res Paediatr 2015; 84(5): 349-54.

Syndromes de Laron en Sardaigne

L’histoire du peuplement de la Sardaigne, en pleine Méditerranée, en a fait un isolat géographique propice aux études génétiques modernes.

Venus des côtes proches de la péninsule italienne, des groupes d’hommes et de femmes du Néolithique ont traversé la mer sur des embarcations assez précaires et ont donné naissance à une population qui s’est rapidement multipliée pour atteindre plusieurs centaines de milliers de personnes.
Les Sardes, avec une taille moyenne masculine autour de 168 cm sont aujourd’hui une des populations européennes de plus petite taille [1]. Quelle est l’explication de cette petite taille ?
La taille humaine varie fortement d’une population européenne à l’autre. Le capital d’allèles d’une population dépend de l’histoire de celle-ci, de ses fondateurs originels, du rythme de son expansion, de ses mélanges éventuels avec des immigrants, des facteurs culturels qui déterminent les mariages, des évènements environnementaux nutritionnels et infectieux qui ont facilité la survie et la transmission préférentielle de certains génotypes. En étudiant le capital d’allèles des Sardes modernes, on peut espérer mettre au jour des particularités en rapport avec la petite taille.
La séquence d’ADN d’un individu peut influencer sa taille de deux façons. Premièrement, des mutations rares de régions codantes peuvent affecter l’expression d’un gène clé de la croissance en modifi ant la protéine codée, ce qui altère la fonction de celle-ci. Les endocrinologues de la croissance connaissent une poignée de gènes dont les mutations (ou les délétions) causent des très petites tailles : le gène de l’hormone de croissance, de son récepteur, des effecteurs de son action sur les chondrocytes (STAT5b), le gène d’IGF1, de son transporteur ALS, du récepteur d’IGF1, auxquels on peut ajouter des gènes du développement des cellules somatotropes au sein de l’hypophyse (comme PROP1) et des gènes de petite taille « osseuse ». Les endocrinologues recherchent ces mutations diverses en utilisant des critères cliniques et des dosages hormonaux, notamment de GH, GH-BP, IGF1, ALS. Nous avons laissé de côté dans cette brève énumération les gènes dont les mutations causent des syndromes comportant une petite taille mais surtout d’autres manifestations phénotypiques sévères. A côté des maladies génétiques de la croissance, qui touchent un tout petit nombre d’individus mutés, il y a les variations « naturelles », non pathologiques, de la séquence d’ADN, qui infl uencent la taille des individus et des populations. Ces variants, issus de l’évolution de l’espèce humaine, sont rares ou fréquents selon l’histoire des individus et des groupes humains chez qui ils sont apparus, un jour du passé. Ils peuvent être neutres, sans effet sur la santé, la fécondité, la survie et s’être transmis dans la population où ils sont nés, au gré des évolutions démographiques. Ils peuvent aussi avoir eu des effets phénotypiques favorables, qui ont favorisé leur transmission à un nombre d’individus croissant au fi l du temps ou à une époque environnementale donnée du passé de cette population. Par exemple, un peuple berger peut avoir tiré un intérêt démographique majeur d’un variant génétique permettant une meilleure assimilation du lait de vache. Un peuple soumis à l’impact du paludisme peut voir favoriser la survie des individus exposés et donc la propagation trans-générationnelle d’un variant protecteur. Nous n’avons pas pris ces exemples au hasard, mais parce que le paludisme, comme la consommation de lait, ont été des facteurs déterminants du passé environnemental et du génotype de la population Sarde.

Revenons à la taille. Que sait-on des variants de séquence qui peuvent l’influencer ? On sait qu’ils varient en fréquence d’une population à l’autre, et au sein d’une population d’un individu à l’autre. Plusieurs études, impliquant des dizaines de milliers d’individus de différents peuples européens, nous ont appris ces dernières années que des centaines de variants de notre génome étaient associés à la variation individuelle de la taille. Ces études reposaient sur la caractérisation des individus étudiés avec une technique génomique appelée GWAS capable de déterminer les allèles individuels en des points du génome humain connus pour varier. Ces points sont des millions. Les variants associés à la taille sont des centaines, et probablement des milliers. Chacun d’entre eux a sur la taille un effet minuscule (< 3 mm), à la différence d’une mutation pathologique qui altère la séquence d’un des gènes clé évoqué précédemment. On estime que 700 variants différents déterminent à eux tous à peine 16 % de la variance (!!) de la taille dans les populations européennes étudiées [2-7]. Chaque individu, avec son propre génotype combinant tous ces variants connus, se trouve prédisposé à atteindre une certaine taille. Cette prédisposition, on l’a compris, est très relative : elle ne fixe pas la taille, mais contribue à la déterminer. Le reste de la variation de la taille provient de variants génétiques non encore identifiés, de variations épigénétiques, de facteurs environnementaux.
On peut aujourd’hui analyser le génome entier des individus grâce aux progrès technologiques du séquençage « de nouvelle génération » : soit en se limitant aux parties codantes du génome (exons des 20 000 gènes), soit même en séquençant toute la séquence génomique, qu’elle soit codante ou non codante (génome entier). En faisant cela, on ne se confine plus aux points du génome connus pour varier qui font l’objet des études GWAS : on part devant soi, « à l’aventure », de façon aveugle, à l’assaut du génome de chaque individu.
C’est ce qu’ont fait Zolediewska et al. pour quelques milliers de Sardes [8]. La plupart des variants génétiques communs présents en Europe existent aussi en Sardaigne mais cette population insulaire isolée est enrichie de variants qui sont très rares ou absents partout ailleurs. Ceci rend son analyse génétique impossible par les puces de génotypage commerciales classiques ou par les méthodes d’imputation fondées sur le séquençage d’autres populations. L’analyse génétique de la taille de milliers de sardes a donc utilisé le séquençage direct du génome entier. Deux variants de séquence ont été identifiés comme ayant un effet significatif sur la taille.
Le premier, rs121909358, qui introduit un codon stop dans le gène GHR, est très rare en Sardaigne (0,46-0,87 % des individus) mais 100 fois moins rare que partout ailleurs (< 0,01 %). Cette mutation (en dessous de 1 %, un variant est souvent appelé mutation) est bien connue des endocrinologues. A l’état homozygote, elle cause le syndrome de Laron (insensibilité primaire à la GH) [9]. Chez les Sardes, ce variant diminue la taille des hétérozygotes de 1,9- 4,2 cm en moyenne. 30 % des porteurs du variant présentent une extension du coude limitée et un degré anormal de rotation de l’humérus caractéristiques du syndrome de Laron. Deux autres variants rares connus pour être associés à l’état homozygote au syndrome de Laron dans des populations européennes et sud-américaines ont également été retrouvés à l’état hétérozygote chez les Sardes, mais avec une extrême rareté (< 0,003 %). Ces variants, présents chez moins de 1 % de la population à eux tous, n’expliquent en rien la petite taille globale de la population sarde.
La possibilité pour certaines mutations de causer à l’état hétérozygote (effet dominant) le syndrome de Laron était déjà connue des endocrinologues pédiatres [10]. Nous en reparlerons dans un prochain numéro de la revue. Mais il est peu probable (l’article ne le dit pas) que les Sardes hétérozygotes pour le codon stop du GHR avaient consulté pour une taille de quelques cm inférieure à la moyenne. Ils n’ont donc pas été caractérisés biologiquement. Voici donc un amusant exemple d’un diagnostic génétique fait à l’échelle d’une population en utilisant des méthodes sophistiquées d’analyse du génome entier
.Le second variant identifié (rs150199504) est situé dans le gène KCNQ1 soumis à l’empreinte parentale. La fréquence de l’allèle mineur est 7,7 % en Sardaigne, versus < 1 % partout ailleurs. Lorsqu’il est hérité de la mère, ce variant diminue la taille de 1,8 cm en moyenne. On savait depuis longtemps que les translocations et inversions perturbant la fonction de KCNQ1 peuvent entraîner un gigantisme de Beckwith-Wiedemann, ce qui suggère que les allèles associés à la petite taille des Sardes confèrent à l’inverse un gain de fonction [11, 12]. Aucun des deux variants n’explique la petite taille de la population. Présents chez un ancêtre fondateur, ils se sont répandus plus facilement dans une population isolée géographiquement. Mais le mystère de la petite taille des Sardes reste entier.

Le séquençage de milliers de génomes sardes n’a rien éclairci sur les effets du reste du génome sur la taille. Les auteurs en ont été réduits, dans la discussion de leur résultats, à des hypothèses démographiques générales, sans le support de la génomique de séquençage : la sélection des individus de petite taille a probablement commencé avant le peuplement de la Sardaigne, parmi les groupes de fermiers européens qui ont ensuite colonisé l’île. Mais on n’explique en revanche pas pourquoi les ancêtres néolithiques des Sardes se sont sélectionnés pour leur petite taille avant de peupler la Sardaigne où la petite taille s’est ensuite intensifiée de mariage en mariage. Les fondateurs de la population sarde semblent avoir été, au départ, des fermiers néolithiques partis des côtes méditerranéennes, probablement dans des pirogues. Ces fermiers étaient-ils tous petits ? Ou bien des fermiers plus petits que les autres ont-ils décidé de s’exiler par mer, à la recherche de nouvelles terres ? La traversée était-elle plus facile pour les plus petits, arrivés en plus grand nombre sur l’île ?
Quand la mutation du GHR est-elle apparue dans l’île ? Avec l’arrivée des premiers fermiers néolithiques ? Parmi les autochtones déjà installés ? Avec l’arrivée des Romains ? La première civilisation Sarde est la civilisation dite de Bonuighinu. Au 4ème millénaire avant JC, regroupée en villages, elle a pratiqué l’agriculture et gardait des contacts maritimes étroits avec la Corse, l’Italie et le Sud de la France. Des vestiges de céramiques et d’obsidiennes en attestent. Elle a été suivie de la civilisation des nuraghes, qui a duré de l’âge de bronze (1 500 av JC) à l’âge de fer (500 avant JC) pour ne disparaître complètement qu’avec l’arrivée des Romains.

Références

Pierre Bougnères
Unité 1169 INSERM
Hôpital Bicêtre Université Paris Sud
pierre.bougnères@inserm.fr

Zoledziewska M, Sidore C, Chiang CW, et al. Height-reducing variants and selection for short stature in Sardinia. Nat Genet 2015; 47(11): 1352-6.

1. Arcaleni E. Secular trend and regional differences in the stature of Italians. J Anthropol Sci 2012; 90: 233-7.
2. Lango Allen H, Estrada K, Lettre G, et al. Hundreds of variants clustered in genomic loci and biological pathways affect human height. Nature 2010; 467(7317): 832-8.
3. Robinson MR, Hemani G, Medina-Gomez C, et al. Population genetic differentiation of height and body mass index across Europe. Nat Genet 2015; 47(11): 1357-62.
4. Turchin MC, Chiang CW, Palmer CD, et al. Evidence of widespread selection on standing variation in Europe at height-associated SNPs. Nat Genet 2012; 44(9): 1015-9.
5. Wood AR, Esko T, Yang J, et al. Defining the role of common variation in the genomic and biological architecture of adult human height. Nat Genet 2014; 46(11): 1173-86.
6. Yang J, Benyamin B, McEvoy BP, et al. Common SNPs explain a large proportion of the heritability for human height. Nat Genet 2010; 42(7): 565-9.
7. Yang J, Bakshi A, Zhu Z, et al. Genetic variance estimation with imputed variants finds negligible missing heritability for human height and body mass index. Nat Genet 2015; 47(10): 1114-20.
8. Zoledziewska M, Sidore C, Chiang CW, et al. Height-reducing variants and selection for short stature in Sardinia. Nat Genet 2015; 47(11): 1352-6.
9. Laron Z. The syndrome of familial dwarfism and high plasma immunoreactive human growth hormone. Birth Defects Orig Artic Ser 1974; 10(4): 231-8.
10. Guevara-Aguirre J, Rosenbloom AL, Guevara- Aguirre M, et al. Effects of heterozygosity for the E180 splice mutation causing growth hormone receptor deficiency in Ecuador on IGF-I, IGFBP-3, and stature. Growth Horm IGF Res 2007; 17(3): 261-4.
11. Lee MP, DeBaun MR, Mitsuya K, et al. Loss of imprinting of a paternally expressed transcript, with antisense orientation to KVLQT1, occurs frequently in Beckwith-Wiedemann syndrome and is independent of insulin-like growth factor II imprinting. Proc Natl Acad Sci U S A 1999; 96(9): 5203-8.
12. Soejima H, Higashimoto K. Epigenetic and genetic alterations of the imprinting disorder Beckwith- Wiedemann syndrome and related disorders. J Hum Genet 2013; 58(7): 402-9.

DSD 46,XY avec craniosynostose : mutation FGFR2

Les défauts du développement des testicules sont appelés « dysgénésie gonadique 46,XY ». Dans la forme partielle de cette dysgénésie, les faibles taux de testostérone produits peuvent entraîner une ambiguïté génitale plus ou moins marquée. Dans la forme complète, les gonades sont réduites à des « bandelettes » (streak), et les organes génitaux externes et internes sont féminins. La dysgénésie est due à des mutations de gènes actifs dans la détermination testiculaire (SRY, SOX9, NR5A1, MAP3K1). Les mutations ou délétions du gène SRY contribuent à 15 % des cas. Mais le diagnostic moléculaire n’est pas fait dans 70 % des cas.

Des mutations hétérozygotes du gène FGFR2 entraînent plusieurs syndromes de craniosynostose, dont les syndromes de Crouzon et de Pfeiffer, mais n’avaient pas encore été associées à des défauts testiculaires. Le cas d’une patiente XY présentant une craniosynostose et un phénotype féminin du fait d’une dysgénésie complète vient d’être rapporté et associé à une mutation hétérozygote faux-sens de FGFR2, c.1025G > C (p.Cys342Ser). La substitution de la cystéine en position 342 par une sérine ou par un autre acide aminé (Arg/Phe/ Try/Tyr) avait déjà été mise en cause dans les syndromes de Crouzon et de Pfeiffer. Bien qu’elle soit considérée comme une mutation gain de fonction, la substitution Cys342Ser conduit à une perte de fonction dans la gonade.

Références

Bagheri-Fam S, Ono M, Li L, et al. FGFR2 mutation in 46,XY sex reversal with craniosynostosis. Hum Mol Genet 2015; 24(23): 6699-710.

Transplantation d’utérus

La première grossesse après greffe d’utérus d’une donneuse vivante a donné naissance au terme de 32 semaines à un garçon pesant 1775 g. Cette observation est exceptionnelle car elle ouvre la possibilité de greffes d’organes « éphémères » car l’organe greffé peut être retiré après une ou deux grossesses, évitant les effets prolongés des thérapeutiques immunosuppressives.

L’emploi des termes « organes non vitaux » ou transplantations « éphémères » ouvre une discussion éthique. Certaines greffes non vitales - transplantation des mains, de la face, du larynx - sont peu discutables éthiquement, compte tenu de la gravité de l’état des patients. La greffe utérine en revanche, est indiquée chez des femmes ayant un phénotype normal et ayant soit subi une hystérectomie pour pathologie bénigne en jeune âge, soit ayant des pathologies intra-utérines comme des synéchies ou myomes multiples, et surtout, plus fréquentes, des malformations utérines avec aplasie ou absence d’utérus et agénésie vaginale. L’agénésie, qui était l’indication de cette première greffe utérine, nécessite préalablement de recréer un néo-vagin par des techniques manuelles comme dans l’observation présentée, ou par chirurgie avec création de néo-vagin par voie pelvienne. La majorité des patientes atteintes de syndrome de Mayer-Rokitansky- Küster-Hauser ont une activité ovarienne fonctionnelle normale, ce qui implique la possibilité de pratiquer une fécondation in vitro pour un ou plusieurs cycles avant de tenter la greffe utérine.
L’article du Lancet présente une nouvelle possibilité thérapeutique pour le traitement d’une infertilité définitive. Les discussions éthiques et légales ont déjà été largement entreprises car des alternatives existent : les mères porteuses, c’est-à-dire les gestations pour autrui, avec possibilité d’adopter pour le couple un enfant génétiquement issu d’eux mais non porté ni accouché par la femme elle-même, ou des projets d’un tout autre ordre représentés par l’adoption avec les difficultés d’accès reconnues dans les pays occidentaux.
Depuis la publication, les demandes de greffes utérines ont augmenté dans le monde occidental. Ceci pose des questions sur les risques de la chirurgie pour les donneuses vivantes (durée opératoire supérieure à 10 heures dans le cas publié), ainsi que les difficultés et les risques opératoires pour la receveuse. Ces risques sont des complications potentiellement vitales pour une greffe qui ne l’est pas, incluant une chirurgie longue avec traitements immunosuppresseurs, risques de rejet, et une évolution de grossesse dont on ne connaît pas le taux de complications (hypertension gravidique, pré-éclampsie, retard de croissance intra utérin) pouvant être liées à la technique de greffe comme aux thérapeutiques immunosuppressives. Il est donc légitime de discuter la part respective des indications de greffes utérines et des gestations pour autrui. Des débats sociétaux et d’opposition au projet ont exprimé que « le corps des femmes n’est pas à vendre ». De nombreux opposants à la gestation pour autrui ont vu, à travers la greffe utérine, une possibilité de réponse à la détresse des femmes voulant à tout prix une grossesse. Il ne faut pas oublier que dans cette dernière indication c’est l’utérus des donneuses vivantes qui pourrait être à vendre. Quelle position prendre ? On est surpris à la lecture de ce premier cas de l’absence de toute discussion sur les conséquences psychologiques de ces greffes dans la course vers un enfant « à tout prix ». On doit encore réfléchir sur les sommets discutables d’une hyper médicalisation destinée à faire vivre la plénitude de la grossesse et la naissance : personne ne devrait faire l’économie de toutes ces questions.

Références

Hervé Fernandez
Chef du service de Gynécologie Obstétrique
Université Paris-Sud - CHU Bicêtre

Brännström M, Johannesson L, Bokström H, et al. Livebirth after uterus transplantation. Lancet 2015 ; 385:607-16

Mutations d’IGSF1 avec FSH et prolactine élevées

Vous croyiez connaître les signes associés aux mutations du gène *immunoglobulin superfamily, member 1* (IGSF1) : un syndrome lié à l’X fait d’hypothyroïdie par défi cit en TSH, macro-orchidie, retard pubertaire, défi cits variables en prolactine. Il vous faut désormais y intégrer une FSH élevée avec LH normale, et selon les cas, un défi cit sévère ou une augmentation de la prolactine

Références

.Joustra SD, Roelfsema F, Endert E, et al. Pituitary Hormone Secretion Profi les in IGSF1 Defi ciency Syndrome. Neuroendocrinology 2015.

Goître douloureux dans une thyroïdite d’Hashimoto

Habituellement marquée par un petit goître ferme et indolore, la thyroïdite d’Hashimoto est rarement douloureuse chez l’enfant. Le cas rapporté est celui d’une jeune fille de 15 ans qui présentait depuis un mois une grande fatigue, des malaises, et un gonflement progressif et douloureux de la thyroïde. Elle n’avait ni difficulté à avaler, ni fièvre, ni infection ORL récente. Cliniquement, la thyroïde était augmentée de volume de façon diffuse et non nodulaire. La fonction thyroïdienne, la protéine C réactive, et l’hémogramme étaient normaux. L’échographie a révélé une glande non nodulaire augmentée de façon diffuse, non kystique, avec une vascularisation légèrement augmentée. La thyroïdite a été confirmée par la biopsie et la présence d’auto-anticorps. Pendant 6 semaines, toutes les tentatives anti-douleur ont échoué (ibuprofène, lévothyroxine, corticostéroïdes, gabapentine, amitriptyline). Une thyroïdectomie totale a été décidée et a soulagé complètement la patiente.

Références

Kashyap L, Alsaheel A, Walvekar R, Simon L, Gomez R. A Rare Case of Painful Goiter Secondary to Pediatric Hashimoto’s Thyroiditis Requiring Thyroidectomy for Pain Control. Pediatr Rep 2015; 7(3): 5914.

Hypothyroïdie congénitale épigénétique

Le service de Pédiatrie de l’hôpital de Marseille rapporte le cas d’une patiente qui leur a été adressée suite à un résultat positif au test de dépistage néonatal de l’hypothyroïdie (TSH 50 mIU/L). La patiente présentait toutes les caractéristiques cliniques sévères de l’hypothyroïdie congénitale. La thyroïde était en place, et les explorations étiologiques étaient négatives. La TSH a été normalisée sous L-thyroxine et tous les symptômes ont disparu, excepté la macroglossie. Pendant l’enfance, une pseudohypoparathyroïdie (PHP) a été suspectée devant une PTH élevée, une obésité, une brachydactylie et un visage arrondi.
Aucune mutation ou délétion n’a été trouvée au sein du locus GNAS. En revanche, l’analyse de la méthylation a révélé un large défaut épigénétique du locus, compatible avec une PHP1B sporadique. Des modifications épigénétiques de GNAS ont également été rapportées chez des patients présentant une résistance légère à la TSH, sans mutation de GNAS.
Rappelons que la PHP1A, causée par des mutations au niveau des exons 1 à 13 de GNAS, combine un syndrome de résistance multi-hormonale, une ostéodystrophie héréditaire d’Albright, et une obésité. La PHP1B, causée par des modifications épigénétiques du locus GNAS, est décrite comme une résistance isolée à la PTH.

Références

Romanet P, Osei L, Netchine I, et al. Case report of GNAS epigenetic defect revealed by a congenital hypothyroidism. Pediatrics 2015; 135(4): e1079-83.

Marqueurs de destruction des cellules β

La réaction auto-immune caractérisant la phase préclinique du diabète de type 1 est classiquement détectée par des auto-anticorps circulants dirigés contre des épitopes spécifiques des cellules β pancréatiques. Mais le facteur déclenchant, la cinétique, la sévérité, la durée, la variabilité individuelle de la destruction des cellules β médiée par les cellules T restent un mystère. Les biomarqueurs des cellules β peuvent être détectés après la rupture de la membrane plasmatique qui suit la nécrose. Cette détection est très difficile, étant donné le petit nombre de cellules β chez l’homme (~ 5 x 108), dont seule une fraction est activement attaquée par les lymphocytes T cytotoxiques. Des biomarqueurs spécifiques des cellules β, tels que le microARN-375 ou l’ADN déméthylé du gène de l’insuline, pourraient servir de biomarqueurs de nécrose, mais leur quantification dans le sang est encore peu fiable. Un autre biomarqueur, la glutamate décarboxylase 65kDa (GAD65), enzyme exprimée spécifiquement dans les îlots pancréatiques, les tissus nerveux et reproducteurs, est un auto-antigène classique du diabète de type 1. Un test en fluorescence qui détecte la GAD65 (GAD65-TRFIA) reflète plutôt bien la destruction de cellules β transplantées. Mais il manque de sensibilité. L’utilisation de billes cytométriques (GAD65-CBA) améliore cette sensibilité dans le but de détecter la destruction cellulaire plus subtile qui se produit dans les premiers stades de l’attaque auto-immune du diabète de type 1, mais rien ne prouve qu’elle y parvienne. GAD65 est stable pendant au moins 6 heures à température ambiante ou à + 4° C dans le sérum ou le plasma, après un prélèvement sanguin sur tubes EDTA K3 avec aprotinine.

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Index de déméthylation du gène de l’insuline mesuré par PCR digitale dans le sérum (30-50 μL) de 27 jeunes contrôles, 32 enfants ayant déclaré un diabète depuis moins de 2 jours, 24 enfants diabétiques depuis 8 semaines et 8 depuis 1 an. Comparés aux contrôles, les niveaux sont plus élevés au moment du diagnostic du diabète, reflétant la destruction active des cellules β. Les valeurs sont comparables aux contrôles dès 8 semaines de durée de diabète, lorsque la majorité des cellules β ont disparu.

Références

Costa OR, Stange G, Verhaeghen K, et al. Development of an Enhanced Sensitivity Bead-Based Immunoassay for Real-Time In Vivo Detection of Pancreatic beta-Cell Death. Endocrinology 2015; 156(12): 4755-60.

Christgau S, Schierbeck H, Aanstoot HJ, et al. Pancreatic beta cells express two autoantigenic forms of glutamic acid decarboxylase, a 65-kDa hydrophilic form and a 64-kDa amphiphilic form which can be both membrane-bound and soluble. J Biol Chem 1991; 266(34): 23516.
Erener S, Mojibian M, Fox JK, Denroche HC, Kieffer TJ. Circulating miR-375 as a biomarker of beta-cell death and diabetes in mice. Endocrinology 2013; 154(2): 603-8.
Geigerseder C, Doepner R, Thalhammer A, et al. Evidence for a GABAergic system in rodent and human testis: local GABA production and GABA receptors. Neuroendocrinology 2003; 77(5): 314-23. In’t Veld P. Insulitis in human type 1 diabetes: The quest for an elusive lesion. Islets 2011; 3(4): 131-8.
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Piemonti L, Guidotti LG, Battaglia M. Modulation of early infl ammatory reactions to promote engraftment and function of transplanted pancreatic islets in autoimmune diabetes. Adv Exp Med Biol 2010; 654: 725-47.
Schlosser M, Walschus U, Kloting I, Walther R. Determination of glutamic acid decarboxylase (GAD65) in pancreatic islets and its in vitro and in vivo degradation kinetics in serum using a highly sensitive enzyme immunoassay. Dis Markers 2008; 24(3): 191-8.
Usmani-Brown S, Lebastchi J, Steck AK, Beam C, Herold KC, Ledizet M. Analysis of beta-cell death in type 1 diabetes by droplet digital PCR. Endocrinology 2014; 155(9): 3694-8.
Waldrop MA, Suckow AT, Marcovina SM, Chessler SD. Release of glutamate decarboxylase-65 into the circulation by injured pancreatic islet beta-cells. Endocrinology 2007; 148(10): 4572-8.

Les limites de la pompe à insuline

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Table 1. Résultats de la pompe à insuline dans la tranche d’âge 8-15 ans de la grande cohorte française Isis-Diab. Peu de patients maghrébins ont été mis sous pompe : les résultats qu’ils ont obtenus sont les plus nets.
La pompe à insuline n’est pas une panacée. En pédiatrie, les premières pompes à insuline ont été utilisées au début des années 1980. La première publication portant sur le grand enfant a étudié les effets de la pompe chez 3 adolescents de 13-17 ans pendant 4-8 mois [1]. Elle a été suivie en 1984 des premières observations chez le jeune enfant, avec une observation de 6 enfants de 1,5 à 4,5 ans pendant 6 mois [2], suivie de plusieurs autres [3-4]. Dans une étude récente [5], la pompe n’a pas amélioré l’hémoglobine glyquée, passée à 8,8 % contre 8,5 % au début de la pompe. Notre impression est qu’en 30 ans, le traitement par multi-injections, la qualité des nouvelles insulines rapides, semi-lentes et lentes, les progrès du monitoring glycémique, ont amenuisé l’intérêt de la pompe versus le traitement par injections. Chez l’enfant plus grand, de petits essais pédiatriques ont montré que l’utilisation de la pompe était associée à des HbA1c plus basses et à un nombre réduit d’hypoglycémies, sans prise de poids concomitante [6]. Mais ces études avaient en commun une sélection non randomisée des patients mis sous pompe, et un suivi plus exigeant du traitement, ce qui aurait suffi , en soi, à améliorer le contrôle. Nous partageons la vision du groupe dit « Hvidoere », qui a observé un rapport entre les centres de diabétologie pédiatrique participants et la qualité du contrôle glycémique, mais pas entre la pompe et le contrôle en question. Les injections, notamment de préparations dites « free-mix » (mélanges personnels d’insuline), semblent au moins aussi performantes que la pompe, sinon plus [7].
Pourtant, en 2007, un consensus de pédiatres endocrinologues recommandait le traitement par pompe pour les enfants et adolescents mal contrôlés, avec des glycémies très variables, et supportant mal le poids des injections [8], c’est-à-dire pour pratiquement tous les jeunes diabétiques de type 1.
Tous les pays ne prescrivent et n’utilisent pas la pompe de la même façon, des différences existent même au sein des pays occidentaux. Une étude récente compare la fréquence du traitement par pompe et son impact sur l’HbA1c à partir d’un registre en Allemagne et Autriche (DPV, n=26 198), d’un registre aux Etats-Unis (T1DX, n=13 755), et d’un registre en Angleterre (NPDA, n=14 457) [9]. Sur l’ensemble des données, l’utilisation de la pompe a été associée à une moyenne d’HbA1c plus basse que sous injections (8,0 ± 1,2 % vs 8,5 ± 1,7 %). Dans les 3 pays, le traitement par pompe était moins proposé aux enfants des minorités ethniques, et chez les garçons.

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Figure 1. Proportions de patients sous pompe et moyenne globale d’HbA1c dans 18 centres de l’étude Hvidoere et 15 centres pédiatriques de l’étude Isis-Diab.

Que conclure de ces résultats ?
Probablement qu’on peut utiliser la pompe chez les patients qui demandent à l’essayer, à condition de peser les conséquences économiques de cette prescription, de ne pas la présenter comme supérieure a priori, et de ne pas céder au bourrage de crâne assez général qui voudrait que plus un traitement est technologique, plus il est efficace. Bien prescrite et bien utilisée, la pompe à insuline garde de grands avantages chez certains patients … à condition toutefois que le diabétologue sache la régler, ce qui n’est pas fréquent [7] !

Références

Sherr JL, Hermann JM, Campbell F, et al. Use of insulin pump therapy in children and adolescents with type 1 diabetes and its impact on metabolic control: comparison of results from three large, transatlantic paediatric registries. Diabetologia 2016; 59:87-91.

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2. Bougnères PF, Landier F, Lemmel C, et al. Insulin pump therapy in young children with type 1 diabetes. J Pediatr 1984; 105:212-7.
3. Eugster EA, Francis G; Lawson-Wilkins Drug and Therapeutics Committee. Position statement: Continuous subcutaneous insulin infusion in very young children with type 1 diabetes. Pediatrics 2006; 118:e1244-9.
4. DiMeglio LA, Boyd SR, Pottorff TM, et al. Preschoolers are not miniature adolescents: a comparison of insulin pump doses in two groups of children with type 1 diabetes mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab 2004; 17:865-70.
5. Nabhan ZM, Kreher NC, Greene DM, et al. A randomized prospective study of insulin pump vs. insulin injection therapy in very young children with type 1 diabetes: 12-month glycemic, BMI, and neurocognitive outcomes. Pediatr Diabetes 2009; 10:202-8.
6. Johnson SR, Cooper MN, Jones TW, Davis EA. Long-term outcome of insulin pump therapy in children with type 1 diabetes assessed in a large population-based case-control study. Diabetologia 2013; 56: 2392-400.
7. de Beaufort CE, Lange K, Swift PG, et al. Metabolic outcomes in young children with type 1 diabetes differ between treatment centers: the Hvidoere Study in Young Children 2009. Pediatr Diabetes 2013; 14:422-8.
8. Phillip M, Battelino T, Rodriguez H, et al. Use of insulin pump therapy in the pediatric age-group: consensus statement from the European Society for Paediatric Endocrinology, the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, and the International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes, endorsed by the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2007; 30:1653-62.
9. Sherr JL, Hermann JM, Campbell F, et al. Use of insulin pump therapy in children and adolescents with type 1 diabetes and its impact on metabolic control: comparison of results from three large, transatlantic paediatric registries. Diabetologia 2016; 59:87-91.

Endocannabinoïdes foetaux et îlots pancréatiques

L’organisation cellulaire du pancréas endocrine est différente chez l’homme et chez les rongeurs. Chez le rat et la souris, les cellules α entourent un noyau dense de cellules β. Les îlots pancréatiques humains sont, eux, constitués d’amas épars de cellules β, ce qui favorise les interactions directes avec les autres cellules endocrines qui les entourent. Ces interactions contrôlent notamment la production du glucagon par les cellules α et de l’insuline par les cellules β. Les processus développementaux qui gouvernent la microstructure des îlots sont encore mal compris. Parmi eux, la signalisation lipidique pourrait être déterminante. Elle est encore peu connue des diabétologues. Les endocannabinoïdes ω-6 via les récepteurs aux cannabinoïdes CB1, les ligands endovanilloïdes via le récepteur TRPV1 (transient receptor potential vanilloide 1), et les acides gras alimentaires polyinsaturés ω-3, influencent l’organisation cellulaire des îlots. La découverte du Δ9-tétrahydrocannabinol (THC) comme principal agent psychoactif du cannabis, le clonage des récepteurs aux cannabinoïdes, et l’identification de leurs ligands endogènes, les endocannabinoïdes, ont fait progresser la compréhension du « système endocannabinoïde ». Celui-ci est hautement conservé chez les mammifères, ce qui suggère son rôle fondamental dans diverses fonctions.

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**Rôle proposé des endocannabinoïdes sur la régulation de la taille et de la composition des îlots pancréatiques**. Les cellules α sont la principale source locale d’anandamide (AEA) et de 2-arachidonoyl glycérol (2-AG). L’activation du récepteur TRPV1 dans les cellules α et/ ou β augmente le renouvellement de ces cellules, limitant ainsi la taille de l’îlot. L’inhibition de TRPV1 ou sa délétion génétique augmente donc la taille de l’îlot pancréatique. Dans les cellules α, les diacylglycérol lipases (DAGLs) produisent du 2-arachidonoyl glycérol (2-AG) qui active par un mécanisme de signalisation paracrine les récepteurs CB1 des cellules β. CB1R pourrait également être activé de façon autocrine par le 2-AG des cellules β. La signalisation CB1R affecte le signal d’adhésion (cadhérines) et la motilité cellulaire (Rac1), favorisant la répartition des cellules α et β selon une structure noyau-manteau. L’inhibition du signal CB1R (par exemple chez les souris CB1R-/-) altère la répartition des cellules, entraînant la formation d’îlots mixtes.


La signalisation des endocannabinoïdes se compose (1) d’au moins deux récepteurs couplés aux protéines G, appelés récepteurs aux cannabinoïdes de type 1 et 2 (CB1 et CB2) ; (2) de ligands endogènes, parmi lesquels l’anandamide (AEA) et le 2-arachidonoyl glycérol (2-AG) ; (3) d’enzymes de synthèse et de dégradation qui régulent les taux d’endocannabinoïdes et leur action sur les récepteurs. Les récepteurs CB1 sont abondants dans le système nerveux central, et dans certains tissus périphériques. Les récepteurs CB2 sont principalement exprimés dans les tissus périphériques, dans les cellules immunitaires, et dans le système nerveux central. Les endocannabinoïdes peuvent aussi se lier au récepteur TRPV1. Les endocannabinoïdes sont impliqués dans le contrôle de l’utilisation du glucose et dans l’homéostasie énergétique, en influençant la sécrétion des hormones pancréatiques. Il est probable qu’ils jouent un rôle dans l’organisation cellulaire des îlots du foetus, éventuellement en agissant sur la ségrégation spatiale des cellules α et β. Les cellules α et β des îlots pancréatiques matures expriment la machinerie moléculaire de réponse aux endocannabinoïdes, notamment CB1R et TRPV1.
Les cellules α des îlots humains et de foetus murins produisent l’endocannabinoïde 2-AG qui amorce le recrutement de cellules β par la voie du récepteur CB1 et qui détermine donc la ségrégation cellulaire. L’AEA influence la taille des îlots en jouant sur la prolifération cellulaire, et la répartition des cellules α/β par activation différentielle des récepteurs TRPV1 et CB1. Réduire les précurseurs d’endocannabinoïdes pendant la grossesse grâce à une consommation d’acides gras polyinsaturés ω-3 augmente l’hétérogénéité cellulaire et améliore la coordination de la libération d’insuline et de glucagon. Un tel mécanisme peut créer une adaptation cellulaire aux événements métaboliques tout au long de la vie.
Des phénotypes d’îlots pancréatiques « mixtes » (cellules α et β distribuées dans l’îlot de façon désorganisée) ont été associés à des situations physiologiques comme la grossesse, l’obésité, le diabète, avec des effets sur la sensibilité au glucose et la sécrétion hormonale. Les endocannabinoïdes pourraient donc constituer un réseau de signalisation dont la diversité des ligands, combinée au répertoire de récepteurs exprimés par les cellules α et β, harmoniseraient la réponse hormonale des îlots. Les choix alimentaires de la mère pendant la grossesse pourraient programmer le développement du pancréas foetal en modifiant la biodisponibilité des endocannabinoïdes, et déterminer ainsi la future sensibilité de l’enfant à des stress métaboliques.

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Poids de naissance : un mini facteur de risque de diabète de type 1

Une étude de cohorte en population a été menée entre 1973 et 2009. Les données périnatales ont été extraites du Registre Médical Suédois des Naissances. Les enfants atteints de DT1 ont été identifiés à partir du Registre National Suédois des Patients. L’âge gestationnel a été trouvé associé au risque de DT1. Les prématurés (22-32 SA) avaient un risque relatif de DT1 diminué (RR = 0,67). Ceux nés après terme (≥41 SA) aussi (RR = 0,87). Ceux nés petits pour l’âge gestationnel avaient un risque diminué (RR = 0,83), ceux nés grands pour l’âge gestationnel un risque augmenté (RR = 1,14).

Références

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L’avenir cardiovasculaire des enfants obèses

L’augmentation du risque cardiovasculaire est l’une des raisons majeures pour lesquelles l’obésité doit être prévenue. L’analyse d’une cohorte de 8 579 patients âgés de 3 à 19 ans, inclus dans l’enquête nationale National Health and Nutrition Survey (NHANES) nord américaine de 1999 à 2012 démontre que le niveau de risque cardiovasculaire d’ensemble, évalué sur les lipides plasmatiques (cholestérol total et HDL cholestérol, triglycérides), HbA1c, glycémie à jeun, pressions artérielles systoliques et diastoliques, est étroitement corrélé au degré d’obésité. Un gradient existe, avec aggravation progressive allant du surpoids à l’obésité très sévère. Le risque est supérieur chez les garçons. Le risque d’HTA diastolique en particulier est 7,5 fois plus élevé chez les garçons atteints d’obésité sévère contre « seulement » 3 fois plus chez les filles si on les compare à des patients atteints d’obésité modérée.

Références

Skinner AC, Perrin EM, Moss LA, Skelton JA. Cardiometabolic Risks and Severity of Obesity in Children and Young Adults. N Engl J Med; 373(14): 1307-17.