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Adénomes à prolactine en pédiatrie

L’adénome à prolactine est une tumeur hypophysaire rare secrétant de la prolactine. Elle est beaucoup moins fréquente chez les enfants et les adolescents que chez les adultes mais représente encore la majorité des adénomes hypophysaires (50 % des cas).

Le diagnostic repose sur les signes cliniques, le dosage de la prolactine et l’imagerie cérébrale. Le traitement médicamenteux par agonistes dopaminergiques a peu d’effet secondaire et permet, en général, de réduire et contrôler la taille tumorale ainsi que les taux de prolactine. La chirurgie doit être évoquée seulement dans certaines rares indications.

Epidémiologie de l’adénome à prolactinea

L’adénome à prolactine est une tumeur hypophysaire bénigne qui survient en général à l’âge pédiatrique en période de début de puberté [1, 2].
Son incidence est faible, moins de 0,1 cas sur un million, mais il représente 50 % des adénomes hypophysaires de l’enfant et 2 % de toutes les tumeurs intracrâniennes [1]. Les adénomes à prolactine sont différenciés par leur taille : le microadénome mesure moins de 1 cm (Figure 1), le macroadénome plus de 1 cm (Figure 2) et l’adénome géant plus de 4 cm.

Figure 1. Microprolactinome latérosellaire droit chez une jeune fille de 15 ans qui présente une amenorrhée secondaire. Figure 2. Macroprolactinome chez un jeune homme de 17 ans se plaignant d’exophtalmie.

Présentation clinique initiale

Les signes cliniques au diagnostic sont liés au syndrome tumoral en cas de macroadénome (troubles visuels, signes d’hypertension intracrânienne) ou aux effets de l’hyperprolactinémie.
La durée d’évolution des signes avant le diagnostic est parfois de plusieurs années, 1 à 4 ans par exemple dans une étude allemande récente [1]. Il persiste une prédominance féminine chez l’enfant et l’adolescent, mais contrairement à l’adulte, la fréquence des macroprolactinomes est élevée [1, 3] avec souvent des prolactinomes plus agressifs chez les garçons [2]. Dans une étude multicentrique française récente, 55 % des tumeurs étaient des macroprolactinomes. L’âge moyen au diagnostic était également plus jeune chez les garçons (15,5±3,2 ans) que chez la fille (16,5±2 ans), et les signes plus précoces chez les garçons [2]. Ces résultats sont confirmés par une étude allemande portant sur 27 enfants avec un âge moyen de 14 ans pour les garçons contre 16,5 ans chez les filles [1].

Le syndrome tumoral

Les signes diagnostiques les plus fréquents sont les céphalées, et troubles visuels. En cas de tumeur présentant une extension suprasellaire comprimant le chiasma optique, les troubles visuels à rechercher sont l’amputation du champ visuel (hémianopsie bitemporale par compression du chiasma optique) ou la diminution de l’acuité visuelle.

Les signes cliniques liés à l’hypersécrétion hormonale

La prolactine est une hormone qui agit via son récepteur et a un effet sur la différenciation et le développement de la glande mammaire mais agit également sur la fonction de reproduction en inhibant la sécrétion de GnRH responsable d’un hypogonadisme hypogonadotrope [4].
Les symptômes cliniques de l’hyperprolactinémie sont la galactorrhée, l’oligo/ amenorrhée, la diminution de la libido et l’infertilité. Le retard pubertaire est un signe fréquent chez l’enfant, de même que le retard de croissance, mais plus fréquent chez les garçons que chez les filles [2, 5]. Les signes cliniques les plus fréquemment observés sur une cohorte française de 77 patients de 4,5 à 20 ans étaient les signes d’anomalie de la puberté (49 %), suivis des troubles visuels (24 %) puis du retard de croissance (24 % des cas) [2].
Quelques garçons présentent une gynécomastie. On note également un certain nombre d’enfants qui présentent une prise de poids importante avant le diagnostic [2].

Diagnostic de l’adénome à prolactine

Le diagnostic d’adénome à prolactine associe :
• des signes cliniques évocateurs (cf ci-dessus),
• un dosage élevé de prolactine,
• une imagerie cérébrale : IRM hypophysaire retrouvant un micro ou macroadénome.

Dosage de la prolactine et diagnostic différentiel de l’hyperprolactinemie

La confirmation de l’hyperprolactinémie se fait par un dosage de la prolactine sérique, qui normalement doit être inférieure à 20 ng/mL. Ce dosage se fait sur une prise de sang obtenue le matin (entre 08h00 et 12h00) à jeun.

L’hyperprolactinémie physiologique
La cause principale d’hyperprolactinémie physiologique est la grossesse (augmentation des cellules lactotropes secondaire à l’hyperestrogénie), avec une hyperprolactinémie très importante en post partum en cas d’allaitement maternel. D’autres situations physiologiques comme le stress, la douleur, l’exercice physique peuvent entraîner une hyperprolactinémie [6].

L’hyperprolactinémie iatrogène
La liste des médicaments qui peuvent entraîner une hyperprolactinémie est importante (Tableau) et doivent être systématiquement recherchés lorsqu’une hyperprolactinémie est évoquée. Les taux de prolactine peuvent monter jusqu’à 100 ng/ mL, voire 200 ng/mL avec certains de ces médicaments [7].

Tableau.

Macroprolactinémie
Trois formes moléculaires différentes de prolactine (PRL) circulante ont été décrites, classées en fonction de leur masse moléculaire :
• PRL monomère (23 kDa) ;
• big-PRL (bPRL, 40-60 kDa) ;
• big-big-PRL (bbPRL,> 100 kDa, également appelé macroprolactine).

La PRL monomère est généralement la forme la plus courante circulant chez les sujets sains et dans les sérums « hyperprolactinémiques ». La macroprolactinémie (MPRL) est la condition qui se produit lorsque les formes à masse moléculaire élevée (bPRL, bbPRL) sont prédominantes. La MPRL est classiquement associée à une hyperprolactinémie asymptomatique, bien que des symptômes d’hyperprolactinémie aient été décrits chez certains patients macroprolactinémiques. La prévalence de MPRL a été estimée entre 10 et 45 % dans la population hyperprolactinémique. La présence de bbPRL est généralement dépistée par des immunodosages PRL, avec des réactions croisées variables et dépendantes des anticorps utilisés pour l’immunodosage. Sa présence est confirmée par la chromatographie par filtration sur gel qui est la méthode de référence pour diagnostiquer les MPRL. Elle permet de mesurer le pourcentage de chaque forme moléculaire de PRL dans les sérums. Cette méthode est toutefois lente, coûteuse et laborieuse. La mesure de la PRL dans le surnageant après précipitation par le polyéthylène glycol (PEG) est une bonne technique pour identifier la MPRL et ainsi limiter les explorations complémentaires ou traitements inutiles dans le cas d’hyperprolactinémie modérée ou peu symptomatique [8]. La présence de MPRL peut entraîner un retard de diagnostic ou même un mauvais diagnostic et un traitement inadéquat.

L’hyperprolactinémie de déconnexion
Il existe une excellente corrélation entre le taux de prolactine circulante et la taille du prolactinome. Ainsi, la découverte d’un macroadénome en présence d’une hyperprolactinémie inférieure à 250 ng/ mL fera surtout évoquer une tumeur hypophysaire non secrétante induisant une hyperprolactinémie de déconnexion par compression de la tige pituitaire et levée de l’inhibition dopaminergique hypothalamique physiologique.

L’hyperprolactinémie des adénomes à prolactine
Les taux de prolactine retrouvés dans les différentes études de cas pédiatriques ne laissent généralement pas de place aux doutes avec des taux moyens de prolactine au diagnostic de 3 278 ng/mL (115-40 168) [2]. Dans une étude chinoise [5], les taux de prolactine variaient de 281 à 2 011 ng/mL chez les filles (722,5 ng/mL en moyenne) et de 378 à 14 222 ng/mL chez les garçons (4 565 ng/mL en moyenne). Dans l’étude allemande [1], les taux de prolactine chez les cas de macroprolactinomes étaient en moyenne de 890 ng/mL, dont 3 adénomes dits géants avec des taux de prolactine moyens à 4 720 ng/mL.

Exploration des autres axes hypophysaires à la recherche de déficits antéhypophysaires associés en cas de macroadénomes
En cas de masse hypophysaire de taille importante, la question d’un déficit hypophysaire associé à une hyperprolactinémie se pose. Ce diagnostic est important afin de supplémenter correctement l’enfant en cas de déficit hormonal associé. Dans la cohorte coréenne de 7 prolactinomes pédiatriques, 3/7 avaient un déficit en hormone de croissance au diagnostic sans autre déficit [9]. Dans la cohorte française [2], 22/70 enfants et adolescents de moins de 20 ans avaient un ou plusieurs déficits hormonaux associés. Huit patients avaient un panhypopituitarisme (10 %), 9 avaient un déficit thyréotrope (11 %) et 4 un déficit corticotrope (5 %). Au cours du suivi des patients, le déficit s’est avéré souvent transitoire sous traitement par cabergoline. Ainsi, dans cette cohorte, seulement 5/8 patients déficitaires en hormone de croissance ont reçu un traitement, les autres n’en ont pas eu besoin car la fonction somatotrope s’est normalisée progressivement.

Exploration des autres axes hypophysaires à la recherche d’une co-sécrétion de GH
Il existe peu de données chez l’enfant. Une revue assez récente reprend les données de la littérature sur les adénomes pédiatriques et constate que les adénomes hypophysaires sont plus fréquemment secrétant chez l’enfant que chez l’adulte [10], les adénomes à PRL étant les plus fréquents (48 à 68 % des adénomes hypophysaires), suivis des adénomes à ACTH (55 % des adénomes entre 0-11 ans mais seulement 30 % entre 12 -17 ans) puis des adénomes somatotropes.
Les adénomes à prolactine représenteraient 48 à 68 % des adénomes hypophysaires alors que les adénomes à GH ne représenteraient que 5 à 15 % des adénomes hypophysaires dans cette étude. Parmi ces adénomes secrétant de la GH, 50 % co-secrèteraient de la prolactine. Il paraît donc important de doser l’IGF1 voire la GH sous HGPO lorsqu’un adénome à prolactine est diagnostiqué chez un enfant [10].

Imagerie cérébrale

Elle consiste à réaliser une IRM cérébrale avec coupes fines centrées sur la région hypothalamo-hypophysaire et injection de gadolinium, pour mieux visualiser les microprolactinomes (diamètre inférieur à 10 mm).
Elle permet aussi de préciser l’extension de la tumeur par rapport aux voies optiques, aux sinus caverneux, aux carotides, au sinus sphénoïdal, et à la région supra sellaire.
Dans l’étude française [2], le diamètre moyen des macroprolactinomes de l’enfant était de 24 ± 13 mm (10-64 mm). Chez 49 % des patients les macroadénomes étaient invasifs. D’autre part les adénomes était significativement plus gros chez les garçons (33±14 mm) que chez les filles (19±9 mm). Il n’y avait pas de lien entre l’âge de l’enfant et la taille de la tumeur. Les adénomes étaient plus invasifs chez les garçons (70 % des cas parmi tous les cas de prolactinomes chez les garçons) que chez les filles (38 % des cas de filles).

Autres examens

L’examen ophtalmologique
Les troubles visuels étant fréquents au diagnostic un examen ophtalmologique est essentiel, à la recherche de signes de compression du chiasma optique : réalisation d’un fond d’oeil, d’un champ visuel et mesure de l’acuité visuelle en cas de macroadénome.

L’âge osseux
Cet examen est réalisé dans un contexte de retard pubertaire ou puberté précoce pour le suivi de la croissance.

Génétique

Gène AIP

Le gène AIP a été impliqué dans la survenue de tumeurs hypophysaires familiales : les adénomes hypophysaires familiaux isolées ou FIPA [11]. La transmission est autosomique dominante : la mutation du gène AIP (11q13) est hétérozygote dans le sang et la perte de l’allèle normal d’AIP dans le tissu tumoral évoque un rôle suppresseur de tumeur, ce qui n’est pas démontré cependant. La pénétrance semble faible et les sujets atteints sont plutôt jeunes (<30 ans) [10].
On retrouve surtout des mutations du gène en cas d’adénomes somatotropes [12, 13]. Chez l’enfant, ces mutations sont retrouvées dans 23 % des cas d’adénome somatotrope ou d’adénome mixte GHprolactine [14, 15]. Dans l’étude de Cuny et al. en 2013, sur 174 patients de moins de 30 ans (étude multicentrique sur 15 CHU français), 21 patients avaient des mutations génétiques : 8,6 % de mutations d’AIP (15 cas) et 3,4 % (6 cas) avaient une mutation de la MENIN. Parmi les 79 adénomes somatotropes 8 avaient une mutation AIP et 1 avait une mutation de la MENIN [12].

Gène MENIN

La NEM1 ou Néoplasie Endocrinienne Multiple de type 1 (NEM 1), liée à la mutation du gène MENIN est un des syndromes génétiques majeurs de prédisposition aux tumeurs endocriniennes bénignes et parfois malignes, associant des tumeurs parathyroïdiennes, du pancréas endocrine et de l’anté-hypophyse. L’étude du groupe des tumeurs endocrines retrouve sur une cohorte de 160 patients âgés de moins de 21 ans, l’hyperparathyroïdie comme manifestation la plus fréquente (22 % des cas et 48 cas avant l’âge de 15 ans) et les adénomes hypophysaires comme seconde manifestation (34 % des cas, et 27 cas avant l’âge de 15 ans) [16].
Pour les adénomes hypophysaires, les premiers cas sont décrits à partir de 10 ans et prédominent chez les filles (76 % des cas). Parmi ces adénomes avant l’âge de 21 ans, on retrouvait surtout des adénomes à prolactine (69 % des cas) avec 2 cas co-secrétant la GH et 2 cas co-secrétant l’ACTH. Il y avait 1 cas d’adénome somatotrope isolé, 1 cas d’adénome corticotrope et 14 cas d’adénome non secrétant [16].
Une étude italienne récente confirme ces résultats puisqu’elle retrouve aussi le prolactinome comme la deuxième manifestation la plus fréquente après l’hyperparathyroïdie chez les patients atteints de NEM1 [17]. Dans le contexte de NEM1, les prolactinomes semblent être plus fréquemment résistants à la cabergoline [17].
D’autres anomalies génétiques comme le Complexe de Carney ont été impliquées dans la tumorigenèse hypophysaire.

Traitement

Abstention thérapeutique

Tout prolactinome n’est pas systématiquement traité, notamment en cas de microprolactinome asymptomatique ou chez une femme/jeune fille prenant une pilule oestroprogestative : dans ce cas une surveillance radiologique et biologique du taux de prolactine est réalisée. En effet, le risque de croissance des microprolactinomes est faible (5 %, [18]). En cas d’hyperprolactinémie, une diminution de la densité osseuse peut être observée, secondaire à l’inhibition de la GnRH qui entraîne un hypogonadisme si l’adolescent fait un retard pubertaire qui n’est pas substitué en stéroïdes [18].

Objectifs du traitement :

• normaliser les taux de prolactine, et restaurer la fonction gonadotrope ;
• diminuer la masse tumorale et empêcher le risque visuel ;
• préserver le reste de la fonction hypophysaire.

Figure 3. Régulation endogène de la sécrétion de prolactine

Agonistes dopaminergiques

Les agonistes dopaminergiques sont le traitement de première intention chez l’enfant et l’adolescent [19]: ils miment l’action de la dopamine, inhibiteur de la prolactine. La cabergoline est la plus utilisée car elle ne nécessite qu’une prise par semaine (la dose habituelle est de 0,5 à 2 mg/semaine). Elle a très peu d’effet secondaire (hypotension, troubles digestifs). Le risque de valvulopathie lié à l’effet sérotoninergique démontré dans le cadre du traitement des maladies de parkinson à fortes doses n’a pas été démontré dans des populations de prolactinome. La réalisation d’une échographie cardiaque de référence a été proposée tout de même en cas de posologie hebdomadaire supérieure à 2 mg [20]. Même si la durée précise du traitement exposant au risque de valvulopathie n’est pas précise, en cas de dose reçue peu élevée (1 à 2 mg/semaine), les patients ne devraient pas nécessiter de contrôle échographiques réguliers [21].

Le traitement a très souvent besoin d’être poursuivi au long cours : dans la cohorte allemande [1], le traitement n’a par exemple pu être arrêté que chez un seul patient sans récurrence des symptômes à l’arrêt. Les doses de cabergoline sont adaptées régulièrement aux taux de prolactine sanguins. La cabergoline a un effet sur la synthèse et la libération de prolactine mais aussi un effet cytotoxique direct sur la tumeur [22].

Traitement chirurgical

L’efficacité de ce traitement dans les études pédiatriques (et adultes) conforte l’idée que la chirurgie ne doit être évoquée qu’en deuxième intention ou bien en cas de pronostic visuel engagé. Les études chez les adultes montrent qu’une chirurgie d’exérèse est souvent suivie d’une récidive ou d’une progression de la masse tumorale [23]. Dans la cohorte française [2], 68 patients ont été traités d’emblée par cabergoline. Huit patients ont été opérés dans un contexte de résistance au traitement médicamenteux, dont 6 avaient des prolactinomes invasifs. Un cas supplémentaire n’a jamais eu de cabergoline car il s’est présenté dans un tableau d’apoplexie hypophysaire et troubles visuels ayant conduit à une chirurgie d’emblée. Parmi les cas opérés (à part ce dernier cas), tous ont eu ensuite de la cabergoline et 56/76 patients traités ont normalisé leur prolactinemie (74 %).

Radiothérapie

La radiothérapie est chez l’adulte un traitement de recours en cas de résistance de la tumeur à la cabergoline et d’échec de la chirurgie. Chez l’enfant c’est un traitement qui n’est que très peu utilisé dans les études publiées récemment : aucun patient traité dans l’étude allemande [1] et 3 patients traités dans l’étude française, dont 2 ont normalisé leur taux de prolactine et un patient qui a gardé une hyperprolactinémie [2] ; ce traitement a des effets secondaires fréquents : hypopituitarisme, séquelles neurologiques, augmentation du risque de survenue d’une autre tumeur [24]. Parmi les 77 enfants de l’étude française (26 garçons, 51 filles), 4 patients étaient résistants à la cabergoline : il s’agissait de patients plus jeunes avec des taux plus élevés de prolactine et des tumeurs plus volumineuses

Conclusion

Les adénomes à prolactine sont rares avant 20 ans et sont plus fréquents chez les filles et à l’adolescence. Le diagnostic se fait en général lors d’anomalie du développement pubertaire du fait de l’hypogonadisme hypogonadotrope induit par l’hyperprolactinémie. Le phénotype du prolactinome de l’enfant est assez comparable à celui des adultes au niveau des signes cliniques, mais les tumeurs sont plus volumineuses et plus invasives. Bien que la fréquence des macroprolactinomes soit plus élevée chez les filles par rapport aux femmes, le pronostic des prolactinomes reste plus sévère chez les garçons.
La réponse aux agonistes dopaminergiques est excellente, justifiant, comme chez l’adulte, leur prescription en première intention même en cas de volumineuse lésion comprimant le chiasma optique. L’indication chirurgicale est réservée aux cas de pronostic visuel engagé ou devant une résistance vraie aux agonistes dopaminergique.

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Auteurs :

C. Villanueva, G. Raverot
carine.villanueva@chu-lyon.fr

Référénces :

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