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« premature adrenarche » ou « premature skinarche » ?

En 1947, dans une lecture à Boston consacrée à « Adrenal Cortical Syndromes and Their Diagnoses » devant le collège des médecins américains, référencée sous un titre consacré à l’ostéoporose [1], Fuller Albright a créé le mot « adrenarche » pour désigner la sécrétion d’androgènes surrénaliens qui précède la puberté dans l’espèce humaine. Il ne savait pas que les primates ont eux aussi une adrenarche [2], à la différence d’autres espèces animales [3].
Il ne connaissait pas non plus les phénomènes cellulaires et moléculaires qui sont à l’origine de la sécrétion de stéroïdes C19 à cette période de la vie, qui sont rappelés dans l’article Zone réticulée et adrenarche (page 28). Il ne savait même pas que le développement de la zone réticulée commence vers 6 ans et s’accompagne de la sécrétion de SDHEA, comme on le découvrit dans les années 1970 [4].
En 1948 [5], puis en1952, Lawson Wilkins décrivit l’apparition en avance d’une pilosité pubienne chez certains enfants et lui donnèrent le nom de premature pubarche [6]. Et cette pilosité pubienne en avance fut attribuée dès 1952 à une activation prématurée de la sécrétion d’androgènes par la surrénale [7]. Le concept et le terme de « precocious adrenarche » était né. Il devait régner sans partage sur les pubertés pubiennes en avance pendant plus de 65 ans [8-15].

Figure 1- Sources de la testostérone circulante chez les filles : la majeure partie provient de la conversion hépatique de la DHEA et de la Δ4-androstènedione. La stéroïdogénèse ovarienne représente 25 à 30% de la production globale de testostérone et le cortex surrénalien seulement 10 à 20%.

Nous le contestons aujourd’hui dans cet article. Nous pensons que la surrénale n’intervient dans les hyper-androgénies de l’enfance que comme un facteur permissif. La pilosité ne se produit pas sans elle, mais ne se produit pas à cause d’elle. La sécrétion de DHEA est nécessaire, mais pas suffisante à expliquer la pilosité.
Les manifestations d’hyper-androgénie modérée pour lesquelles un certain nombre d’enfants sont amenés en consultation entre 6 et 9 ans sont : une pilosité pubienne, une odeur corporelle d’adulte, une peau et des cheveux gras, un peu d’acné, auxquels peut s’ajouter une petite accélération de la vitesse de croissance. Pour l’immense majorité des endocrino-pédiatres, ces signes sont attribués, pour ne pas dire synonymes d’une « premature adrenarche » ou « adrenarche exagérée ». Nous proposons de remettre cette attribution en cause, parce que rien dans la littérature ne prouve que le cortex surrénalien soit la cause de ces signes. Le début de la sécrétion d’androgènes surrénaliens entre 6 et 9 ans est indéniable. Elle survient plus ou moins tôt dans cette fenêtre de temps. Elle est un processus physiologique du développement endocrinien. Elle ne s’accompagne généralement pas, sauf chez moins de 10 % des enfants, d’une pilosité pubienne significative. Elle n’en est donc pas la cause directe.

Figure 2.

Les tissus responsables de signes d’hyper-androgénie locale sont les follicules pileux de la peau génitale (pilosité pubienne) et du cuir chevelu (cheveux gras), les glandes sudoripares apocrines de la peau qui produisent la sueur (pubis, aisselles, parties génitales) et sont responsables de l’odeur corporelle. La testostérone est produite localement dans ces tissus à partir des précurseurs androgéniques lorsque ceux-ci circulent en grandes quantités (intracrinologie). Pour cette conversion périphérique de la testostérone à partir de la SDHEA, ces tissus expriment la 17-ß-hydroxystéroïde-déshydrogénase 1 (17BHSD1) ainsi que les autres enzymes de la stéroïdogenèse [31-36]. La testostérone est réduite dans ces tissus en dihydrotestostérone (DHT) par l’activité 5α-réductase [37]. La DHT se lie au récepteur des androgènes (AR), que ces tissus expriment en abondance [38, 39]. Une fois réalisée la liaison de la DHT au récepteur AR, ce complexe agit au niveau des gènes de son « cistrome », c’est-à-dire l’ensemble des gènes à la régulation desquels il participe [40]. On ne sait évidemment pas lesquels parmi ces gènes interviennent dans la formation de poils par les follicules et la production d’odeurs corporelles par les glandes apocrines. L’expression de ces gènes cibles est à l’origine des manifestations androgéniques cutanées selon des mécanismes moléculaires encore inconnus, figurés par des flèches discontinues. Ce schéma physiopathologique sous tend l’origine locale (« skinarche ») des traits attribués à la « premature adrenarche ». Le SDHA circulant est le substrat de la voie intracrinienne mais sa concentration, selon nous, ne gouverne pas la production intracellulaire de DHT. La cause des signes androgéniques cutanés rencontrés chez certains enfants résiderait plutôt dans la variation individuelle multifactorielle des voies situées dans l’épithélium du follicule pileux.

En effet, les enfants présentant une pilosité pubienne, et d’autres petits signes androgéniques, n’ont pas plus de SDHEA, de DHEA, de delta-4-androstènedione que les autres enfants du même âge, qui n’ont, eux, aucune pilosité (voir l’article « Le diagnostic hormonal de premature adrenarche », page 8). Leur testostérone circulante n’est pas plus élevée non plus, et donc la conversion des androgènes surrénaliens n’est pas plus élevée dans la premature adrenarche que dans l’adrenarche de tous les enfants.

Pourquoi certains enfants ont-ils avant les autres une pilosité pubienne ?

C’est parce que les cellules épithéliales de leurs follicules pileux en zone de peau sexuelle (pubis, aisselles), mais aussi en zone non sexuelle (acné, peau grasse), se livrent chez ces enfants à une « intracrinologie » plus active, tournée vers la production in situ de testostérone et de DHT, ainsi qu’à l’activité augmentée de certains éléments du cistrome de la dihydrotestostéone (Figure 2). Ces cellules épithéliales ne reçoivent pas plus de DHEA ou de SDHEA chez les enfants poilus, ou dont la peau manifeste des signes d’androgénie locale. Mais elles les convertissent probablement plus activement en dihydrotestostérone locale, et/ou sont moléculairement plus sensibles à celle-ci (récepteur aux androgènes et effecteurs post-récepteur). On devrait pour cela parler de « premature skinarche » devant une pilosité en avance.
Pour quelle raison une proportion d’enfants produiraient plus de dihydrotestostérone locale, ou la lieraient plus à son récepteur, ou amplifieraient son action post-récepteur ?

L’accélération de la croissance

Certains enfants, en plus de la pilosité, ont une petite accélération de la vitesse de croissance sous la dépendance de l’oestradiol produit dans la plaque de croissance par aromatisation de la testostérone [16-18] et de son interaction avec le récepteur ERa [18-20], qui limite l’apoptose cellulaire et favorise la croissance des os en longueur. Quand l’accélération de la croissance a lieu dans la petite enfance, des années avant l’apparition de la pilosité [21], on ne peut évidemment pas l’attribuer à la simple adrenarche.

Qu’est-ce qui cause les variations individuelles de l’intracrinologie et de l’action locale de la dihydrotestostérone ?

On peut imaginer des causes génétiques (des variants germline sur certains des gènes impliqués), épigénétiques (des signaux développementaux, issus de la nutrition foetale, plus globalement environnementaux capables d’imprimer des marques épigénétiques sur le génome des cellules épithéliales ou l’embryon dans son ensemble), ou des causes environnementales directes (« perturbateurs endocriniens », facteurs nutritionnels).
La recherche de variants génétiques dans les hyper-androgénies bénignes de l’enfance n’a pas été très active, sans doute parce que le sujet ne le méritait pas et que les cohortes recrutées n’étaient pas suffisantes. Il y a eu quelques tentatives limitées d’incriminer des gènes d’expression surrénalienne ou en rapport avec la voie de l’insuline [22-27].
Mais il n’y a eu quasiment aucune investigation significative de gènes impliqués dans l’intracrinologie, à l’exception de variants fréquents du récepteur des androgènes [28, 29]. Pour le faire, il faudrait construire et tester une puce génomique porteuse des gènes effecteurs de l’intracrinologie, du récepteur des androgènes, de son cistrome, et des gènes connus pour réguler ces voies localement. Ce serait l’approche « gènes candidats ». Il serait également possible de travailler à l’échelle du génome entier ou de sa séquence codante (exome) si l’on pouvait réunir des cohortes de quelques milliers de cas. Il n’est pas certain que ce type de projets verra le jour, en raison de la bénignité et de la banalité de la condition. Son intérêt serait d’identifier la part de génétique qui différencie les individus les uns des autres en terme de production épithéliale d’androgènes, à ce moment de la vie, ou peut-être à d’autres (hirsutismes féminins, etc).
Une seule étude, techniquement limitée à un seul gène et un petit nombre de cas, a tenté d’impliquer l’épigénétique dans les hyper-androgénies de la préadolescence [30].

Figure 3. Schéma simplifié des voies de la stéroïdogénèse dans le cortex surrénalien d’une part, et en périphérie d’autre part. Cette figure présente les formules chimiques des molécules stéroïdes

Résumé

Les concentrations circulantes d’androgènes surrénaliens et de testostérone sont les mêmes dans les petites hyper-androgénies bénignes de l’enfance et chez les enfants normaux, et la plupart des enfants normaux n’ont pas de pilosité pubienne avant la puberté.
Nous proposons que ces hyper-androgénies, et notamment la pilosité pubienne, sont essentiellement dues aux variations individuelles du transport et de la conversion locale des androgènes surrénaliens en DHT (intracrinologie), de la liaison de la DHT à son récepteur et à des effets post-récepteur, dans les cellules épithéliales du follicule pileux. A nos yeux, en effet, la cellule responsable de la pilosité locale chez certains enfants est la cellule épithéliale du follicule pileux, et non la cellule cortico-surrénalienne qui fournit à tous les enfants les mêmes niveaux de précurseurs à transformer en périphérie.
On devrait donc dire « premature skinarche » plutôt que « premature adrenarche » et chercher les causes individuelles de la pilosité pubienne dans les gènes d’expression locale.

Tabulae anatomicae. Bartholomaei Eustachii. Tabula Prima. Rome : L. et T. Pagliarini, 1728. BIU Santé (Paris) / med02117x0029

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Auteurs :

P. Bougnères

Référénces :

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