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Numéro 7 - AVRIL 2017

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Numéro 7 - AVRIL 2017

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Numéro 7 - AVRIL 2017

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Génétique des pubertés précoces d’origine centrale

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  • Traiter l’insuffisance surrénalienne

    Dans les années 1930, l’insuffisance surrénalienne (décrite par Addison en 1855), jusque là mortelle, a commencé à être traitée avec des extraits de corticosurrénales animales. La cortisone est devenue sa thérapie en 1948. Six autres glucocorticoïdes sont venus s’y ajouter dans les années 1950. Aujourd’hui, on pourrait penser que le traitement glucocorticoïde de l’insuffisance surrénalienne, avec la gestion des stress et des maladies intercurrentes, n’est plus un problème. Bien sûr, la durée de vie des insuffisants surrénaliens s’est quasiment normalisée. Mais deux grands registres indiquent que le risque de mort reste plus du double de celui de la population générale [1-3].
    Il n’y a pas que le risque de décès : une qualité de vie diminuée, une perception de la santé altérée, un impact négatif sur l’activité physique, la vie familiale, sociale et professionnelle, notamment l’absentéisme, ont également été relevés [4, 5].
    Tout n’est donc pas réglé ! Une publication toute récente fait le point sur la façon d’administrer le traitement substitutif [6]. Mimer la sécrétion nycthémérale du cortisol guide certains médecins pour calculer les doses et les horaires de prise des glucocorticoïdes. D’autres prescrivent des horaires simplifiés, en deux fois par jour. En cas d’insuffisance surrénalienne primitive, il est évidemment nécessaire de prescrire aussi des minéralocorticoïdes [7]. Les doses de substitution sont plus élevées pour l’insuffisance surrénalienne primitive que pour les insuffisances corticotropes, qui ont une sécrétion endogène persistante [8].
    La dose prescrite allait de 5 à 45 mg/jour. La plupart des patients (42 %) recevaient 20-25 mg/jour, une petite partie (13 %) 30 mg ou plus. La prise se fait en deux fois par jour pour 49 % et en trois fois pour 44 %, en quatre fois pour 2 % seulement. Les patients atteints d’insuffisance surrénalienne primitive reçoivent plus souvent l’hydrocortisone en 3 fois par jour, les insuffisants corticotropes en 2 fois. La dose moyenne des premiers est 23 mg/ jour, celle des seconds 20 mg/jour. Il y a 25 façons au total de prescrire une dose quotidienne de 20 mg d’hydrocortisone. A quels horaires les prises ont-elles lieu ? La prescription la plus commune est 10 mg le matin, 5 mg à midi, et 5 mg le soir. La seconde prescription est 10 mg matin et midi. La troisième prescription est 10 mg le matin, 5 mg à midi, 5 mg dans l’après-midi. Pour mieux mimer la sécrétion naturelle, on peut fractionner les doses ou employer une perfusion sous-cutanée continue d’hydrocortisone [9-11]. Selon une étude, les insuffisants surrénaliens se sentiraient mieux, plus alertes et moins fatigués, avec 4 prises quotidiennes d’hydrocortisone [9].

    Qu’en déduire pour les enfants et adolescents insuffisants surrénaliens ? L’insuffisance surrénalienne étant rare, l’insuffisance corticotrope également, il y a peu de probabilités qu’une étude de registre assez vaste puisse être entreprise. Il n’y a donc que des avantages à s’inspirer des observations faites chez les adultes. Les endocrinologues pédiatres emploient eux aussi des régimes variés de substitution, allant de une à trois, voire 4 prises, et des doses qui sont empiriquement proposées en fonction de l’âge et du caractère primitif ou secondaire de l’insuffisance surrénalienne.
    Voici un aperçu de nos propres propositions, issues de nos pratiques cliniques en dehors de toute validation par des études comparatives.

    **Insuffisance surrénalienne primitive** (syndrome APECED, maladie d’Addison autoimmune, adrénoleucodystrophie, hypoplasie congénitale des surrénales) :
    • chez le petit enfant et l’enfant, entre 5 et 15 mg d’hydrocortisone par jour, à doubler au moindre stress, activité physique intense, ou affection intercurrente.
    • chez l’adolescent, 20 à 25 mg d’hydrocortisone selon le mode de vie et l’activité physique, à doubler à l’occasion en cas de besoin aigu. Donner l’hydrocortisone en 3 prises, par exemple : 10 mg le matin, 5 à midi et 5 dans l’après-midi ou avant le dîner.
    Et surtout prescrire systématiquement 50 μg de fludrocortisone quotidiens pour assurer la compensation rigoureuse du déficit minéralocorticoïde associé.

    **Insuffisance surrénalienne secondaire** (hypopituitarisme génétique, insuffisance corticotrope isolée, insuffisance hypophysaire à cause d’une tumeur) :
    • chez le petit enfant et l’enfant, entre 5 et 10 mg d’hydrocortisone par jour, à doubler au moindre stress, activité physique intense, ou affection intercurrente.
    • chez l’adolescent, 20 mg d’hydrocortisone, à doubler à l’occasion en cas de besoin aigu. Donner l’hydrocortisone en 3 prises, par exemple : 10 mg le matin, 5 à midi et 5 dans l’après-midi ou avant le dîner, ou en deux prises : 10 mg matin et après-midi.

    **Murray RD, Ekman B, Uddin S, et al. Management of glucocorticoid replacement in adrenal insufficiency shows notable heterogeneity - data from the EU-AIR. Clin Endocrinol (Oxf) 2017; 86(3): 340-6.**

    REFERENCES

    1. Bensing S, Brandt L, Tabaroj F, et al. Increased death risk and altered cancer incidence pattern in patients with isolated or combined autoimmune primary adrenocortical insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 69(5): 697-704. 2. Bergthorsdottir R, Leonsson-Zachrisson M, Oden A, et al. Premature mortality in patients with Addison’s disease: a population-based study. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(12): 4849-53. 3. Erichsen MM, Lovas K, Fougner KJ, et al. Normal overall mortality rate in Addison’s disease, but young patients are at risk of premature death. Eur J Endocrinol 2009; 160(2): 233-7. 4. Forss M, Batcheller G, Skrtic S, et al. Current practice of glucocorticoid replacement therapy and patient-perceived health outcomes in adrenal insufficiency - a worldwide patient survey. BMC Endocr Disord 2012; 12: 8. 5. Hahner S, Loeffler M, Fassnacht M, et al. Impaired subjective health status in 256 patients with adrenal insufficiency on standard therapy based on cross-sectional analysis. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92(10): 3912-22. 6. Murray RD, Ekman B, Uddin S, et al. Management of glucocorticoid replacement in adrenal insufficiency shows notable heterogeneity - data from the EUAIR. Clin Endocrinol (Oxf) 2017; 86(3): 340-6. 7. Quinkler M, Oelkers W, Remde H, et al. Mineralocorticoid substitution and monitoring in primary adrenal insufficiency. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2015; 29(1): 17-24. 8. Arlt W, Allolio B. Adrenal insufficiency. Lancet 2003; 361(9372): 1881-93. 9. Ekman B, Bachrach-Lindstrom M, Lindstrom T, et al. A randomized, double-blind, crossover study comparing two- and four-dose hydrocortisone regimen with regard to quality of life, cortisol and ACTH profiles in patients with primary adrenal insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 2012; 77(1): 18-25. 10. Lovas K, Husebye ES. Continuous subcutaneous hydrocortisone infusion in Addison’s disease. Eur J Endocrinol 2007; 157(1): 109-12. 11. Riedel M, Wiese A, Schurmeyer TH, et al. Quality of life in patients with Addison’s disease: effects of different cortisol replacement modes. Exp Clin Endocrinol 1993; 101(2): 106-11.

  • Mutation bi-allélique de SPIDR et dysgénésie gonadique

    L’insuffisance ovarienne primaire (IOP) est un cadre hétérogène avec dysfonctionnement ou appauvrissement en follicules ovariens. Elle touche environ 1 % des femmes de moins de 40 ans [1, 2]. Dans la plupart des cas, l’étiologie est inconnue [3]. Elle se présente comme une puberté tardive avec des niveaux élevés de gonadotrophine. Le phénotype clinique peut varier au sein d’une même famille chez les porteuses d’une même mutation [4-7] : puberté retardée, puberté d’évolution anormale, aménorrhée primaire ou secondaire et/ou ménopause prématurée. Des mutations des gènes GDF9, FIGLA, FSHR, NOBOX, NR5A1, NANOS3, STAG3, SYCE1, MCM8, MCM9 et HFM1 peuvent être trouvées, avec une transmission autosomique récessive ou dominante [3]. Certains de ces gènes (MCM8, MCM9) sont impliqués dans le processus de recombinaison homologue au cours de la première division méiotique, qui est nécessaire à la ségrégation chromosomique [8].
    Les deux filles de parents consanguins (cousins) ont présenté une puberté anormale. Leur mère, âgée de 42 ans, avait été réglée à 12,5 ans.
    La fille aînée a été admise vers 15 ans avec un stade de Tanner de 4 pour le développement des seins, et de 2 pour les poils pubiens. Le développement des seins avait commencé à 12 ans, les poils pubiens à 11,5 ans. L’audition était normale. Les taux de FSH étaient 59,8 et 63 UI/L, de LH 30,3 et 29,4 UI/L et d’estradiol 138 pmol/L. Un petit utérus pré-pubertaire a été observé à l’échographie. Les ovaires n’ont pas été visualisés. L’hormone anti-Müllérienne était indétectable (< 0,13 ng/mL). L’analyse chromosomique a révélé un caryotype 46, XX, et le test de pré-mutation FMR1 était négatif.
    La plus jeune soeur a été admise vers 13 ans en raison de l’histoire de son aînée. Après une croissance normale dans la petite enfance, une décélération récente de la croissance a été signalée. À l’admission, elle mesurait 142 cm (3e percentile) et pesait 39 kg (26e percentile). Son examen physique n’a révélé aucune anomalie. Elle avait une FSH > 80 UI/L, une LH > 30 UI/L. La concentration d’estradiol était faible < 70 pmol/L, et l’hormone anti- Müllérienne indétectable. Un petit utérus pré-pubertaire (1,2 x 1,3 x 4 cm) et un petit ovaire gauche (0,8 x 1 cm) ont été visualisés à l’échographie. Aucun follicule n’a été détecté. L’ovaire droit n’a pas été vu. Le caryotype était 46, XX, et le test de pré-mutation du gène FMR1 était négatif. L’analyse d’exome a révélé chez les deux jeunes filles une mutation homozygote non-sens dans le gène SPIDR (KIAA0146), qui code pour une protéine impliquée dans la réparation de l’ADN.

    **Smirin-Yosef P, Zuckerman-Levin N, Tzur S, et al. A Biallelic Mutation in the Homologous Recombination Repair Gene SPIDR Is Associated With Human Gonadal Dysgenesis. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102(2): 681-8**.

    REFERENCES

    1. Coulam CB, Adamson SC, Annegers JF. Incidence of premature ovarian failure. Obstet Gynecol 1986; 67(4): 604-6. 2. Rebar RW, Connolly HV. Clinical features of young women with hypergonadotropic amenorrhea. Fertil Steril 1990; 53(5): 804-10. 3. Qin Y, Jiao X, Simpson JL, et al. Genetics of primary ovarian insufficiency: new developments and opportunities. Hum Reprod Update 2015; 21(6): 787-808. 4. Beysen D, De Paepe A, De Baere E. FOXL2 mutations and genomic rearrangements in BPES. Hum Mutat 2009; 30(2): 158-69. 5. de Vries L, Behar DM, Smirin-Yosef P, et al. Exome sequencing reveals SYCE1 mutation associated with autosomal recessive primary ovarian insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99(10): E2129-32. 6. Tenenbaum-Rakover Y, Weinberg-Shukron A, Renbaum P, et al. Minichromosome maintenance complex component 8 (MCM8) gene mutations result in primary gonadal failure. J Med Genet 2015; 52(6): 391-9. 7. Zangen D, Kaufman Y, Zeligson S, et al. XX ovarian dysgenesis is caused by a PSMC3IP/HOP2 mutation that abolishes coactivation of estrogen-driven transcription. Am J Hum Genet 2011; 89(4): 572-9. 8. Heyer WD, Ehmsen KT, Liu J. Regulation of homologous recombination in eukaryotes. Annu Rev Genet 2010; 44: 113-39.

  • L’AMH marqueur de gravité du syndrome des ovaires polykystiques

    Chez la femme, l’AMH joue un rôle important dans la physiologie du recrutement des ovocytes primordiaux et la production folliculaire d’oestrogènes [1].
    L’AMH est produite exclusivement par les cellules de la granulosa des follicules pré-antraux et antraux. Les femmes porteuses de syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) ont une AMH élevée à cause du nombre de follicules augmenté et d’une production accrue par follicule [2, 3].
    Chez les femmes adultes d’une étude récente, l’AMH a été trouvée à 13 pmol/L (femmes normales), 38 pmol/L (morphologie polykystique des ovaires), et 53 pmol/L (SOPK avéré). Les femmes avec SOPK, manifestations d’hyperandrogénie et oligo-anovulation avaient une valeur moyenne à 73 pmol/L. Ces valeurs élevées en cas d’hyperandrogénie et d’anovulation avaient déjà été en partie rapportées [1, 4].

    **Jacob SL, Field HP, Calder N, et al. Anti- Mullerian hormone reflects the severity of polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2017; 86(3): 395-400.**

    REFERENCES

    1. Dewailly D, Andersen CY, Balen A, et al. The physiology and clinical utility of anti-Mullerian hormone in women. Hum Reprod Update 2014; 20(3): 370-85. 2. Nardo LG, Yates AP, Roberts SA, et al. The relationships between AMH, androgens, insulin resistance and basal ovarian follicular status in non-obese subfertile women with and without polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2009; 24(11): 2917-23. 3. Pellatt L, Hanna L, Brincat M, et al. Granulosa cell production of anti-Mullerian hormone is increased in polycystic ovaries. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92(1): 240-5. 4. Piouka A, Farmakiotis D, Katsikis I, et al. Anti- Mullerian hormone levels reflect severity of PCOS but are negatively influenced by obesity: relationship with increased luteinizing hormone levels. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009; 296(2): E238-43.

  • Connaissez le phénotype des mutations d’UCP2

    Avant l’âge de 6 mois, les mutations inactivatrices d’UCP2 représentent 2 % des causes d’hypoglycémie. Le poids de naissance des 5 cas étudiés variait entre 1,2 et 4,7 kg. Les mutations d’UCP2 sont une cause peu connue d’hyperinsulinisme. Elles entraînent donc lors du jeûne une hypoglycémie avec acides gras et corps cétoniques abaissés. Elles sont sensibles au diazoxide. Curieusement elles s’accompagnent d’oscillations glycémiques lors d’HGPO ou lors du jeûne.

    **Ferrara CT, Boodhansingh KE, Paradies E, et al. Novel Hypoglycemia Phenotype in Congenital Hyperinsulinism Due to Dominant Mutations of Uncoupling Protein 2. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102(3): 942-9.**

    REFERENCES

  • La transient thelarche, des seins en deux temps

    Un phénomène peu fréquent (12% des adolescentes danoises), la « transient thelarche », est passé au peigne fin. Il s’agit de filles dont les seins commencent à pousser vers 9,8 ans, puis régressent avant de se re-développer 1,5 ans plus tard. Aux premiers bourgeons mammaires, la LH est entre 0,03 et 0,15 UI/L, la FSH 0,8 à 2,7 UI/L, l’oestradiol 15 à 62 pmol/L. A la reprise 1,5 ans plus tard, la LH est entre 0,12 et 2,5 UI/L, la FSH 2,4 à 5 UI/L, l’oestradiol 20 à 54 pmol/L. Les auteurs ont remarqué que 50% de ces filles commençaient leur puberté par une pilosité pubienne (« pubarche »), ce qui ne se voit que chez 15% des filles sans transient thelarche. Cela sert de point d’ancrage à leur spéculation que le développement transitoire des seins serait dû à l’aromatisation d’androgènes surrénaliens produits lors de la puberté surrénalienne (« adrenarche ») chez certaines filles. Ce qui semble acquis est que cette transient thelarche, avec ses valeurs basses de LH, a une cause plutôt périphérique que centrale.

    **Linhardt Johansen M, Hagen CP, Mieritz MG, et al. Pubertal Progression and Reproductive Hormones in Healthy Girls With Transient Thelarche. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102(3): 1001-8.**

    REFERENCES

  • L’hormone de croissance n’a pas d’effets secondaires métaboliques dans le syndrome de Turner

    Traitées en continu avec 33-50 μg/kg.j d’hormone de croissance entre 9,1 ans et 14,4 ans, des patientes turnériennes (N = 104) n’ont montré aucune altération de la sécrétion d’insuline, ni de la sensibilité à l’insuline. Cette étude résumant 551 patients-années affranchit les pédiatres endocrinologues de toute inquiétude métabolique. Il leur suffira désormais de surveiller la glycémie par une mesure annuelle, en réservant la pratique d’une HGPO à de rares cas limites.

    Baronio F, Mazzanti L, Girtler Y, et al. The Influence of GH Treatment on Glucose Homeostasis in Girls With Turner Syndrome: A 7-Year Study. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102(3): 878-83.

    REFERENCES

  • Hormone de croissance bien tolérée dans le syndrome de Silver-Russel

    Chez 29 patients atteints de SRS, la prise d’hormone de croissance entre 5,4 ans et 18 ans n’a entraîné aucune altération de la pression artérielle, de la masse grasse, de l’homéostasie insuline-glycémie, du risque de syndrome métabolique, ou de la fonction rénale. Une publication rassurante à verser au dossier de l’emploi de l’hormone de croissance dans les maladies rares.

    Smeets C, Renes J, van der Steen M, et al. Metabolic Health and Long-Term Safety of Growth Hormone Treatment in Silver-Russell Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102(3): 983-91.

    REFERENCES

  • Quelle vie ont les insuffisants hypophysaires à l’âge adulte ?

    Niveau d’éducation, carrière professionnelle, indépendance des parents, vie en couple, avoir des enfants, ont été étudiés chez 1 782 insuffisants hypophysaires de toutes étiologies ayant été diagnostiqués avant 16 ans. Il y avait seulement de petites différences de niveau d’éducation, d’emploi, en accord mais moins prononcées que dans une étude danoise précédente [1]. Cependant, entre 35 et 45 ans, la proportion des patients vivant en couple ou ayant des enfants était diminuée de moitié par rapport à des contrôles.

    Mitra MT, Jonsson P, Akerblad AC, et al. Social, educational and vocational outcomes in patients with childhood-onset and young-adult-onset growth hormone deficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 2017; 86(4): 526-33.

    REFERENCES

    1. Pinquart M. Achievement of developmental milestones in emerging and young adults with and without pediatric chronic illness--a meta-analysis. J Pediatr Psychol 2014; 39(6): 577-87.

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