Numéro 5 - Décembre 2016

Un garçon de 4 ans de petite taille

Numéro 4 - Septembre Octobre 2016

Sauts d’injections, baisse des doses, des causes banales de mauvais équilibre

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Numéro 5 - Décembre 2016

Gynécomasties de l’enfant et de l’adolescent

Numéro 5 - Décembre 2016

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Numéro 5 - Décembre 2016

Hormone de croissance : la fin des inquiétudes nées en France

Numéro Gynécologie de l'adolescence - Décembre 2016

Dysménorrhée de l’adolescente : enjeux diagnostiques et thérapeutiques

numéro 5 - Décembre 2016
  • L’IGF1 améliore la croissance dans le déficit en PAPP-A2

    La protéine PAPP-A2 *(Pregnancyassociated plasma protein-A2)* est une métalloprotéinase qui clive spécifiquement l’IGFBP-3 et l’IGFBP-5. Les mutations de PAPP-A2 entraînent une altération de la croissance postnatale, associée à des anomalies squelettiques spécifiques. Un frère et une soeur de 6 et 10,5 ans, porteurs d’une mutation homozygote perte de fonction de PAPP-A2, ont été traités avec des doses croissantes d’IGF1 (40, 80, 100 et 120 μg/kg) deux fois par jour pendant un an. La vitesse de croissance et la taille ont nettement augmenté.

    REFERENCES

    Munoz-Calvo MT, Barrios V, Pozo J, et al. Treatment With Recombinant Human Insulin- Like Growth Factor-1 Improves Growth in Patients With PAPP-A2 Deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101(11): 3879-83.

  • Déficit en GH et récepteur de la GHRH

    Les mutations récessives du récepteur de la GHRH (GHRHR) sont associées à un déficit isolé sévère en hormone de croissance (IGHD) : à l’âge adulte, les patients non traités mesurent 130 ± 10 cm (garçons), et 114 ± 0,7 cm (filles).
    Deux nouveaux variants homozygotes faux-sens du gène GHRHR ont été mis en évidence dans 2 familles pakistanaises. Les porteurs de la double mutation présentaient un phénotype modéré d’IGHD, avec une taille au diagnostic entre -1,2 et -3 SDS, un pic de GH entre 0,1 et 2,9 μg/L, des taux faibles d’IGF1 et d’IGFBP3, et une petite hypophyse antérieure à l’IRM. 3 des 4 patients diagnostiqués et traités dès l’enfance ont pu atteindre des tailles adultes normales. La 4ème patiente, diagnostiquée et traitée à 16 ans, mesurait 146 cm à l’âge adulte.
    Le double mutant produit une réponse AMPc réduite de 50% sous stimulation par la GHRH, cette activité résiduelle expliquerait le phénotype modéré.

    REFERENCES

    Gregory LC, Alatzoglou KS, McCabe MJ, et al. Partial Loss of Function of the GHRH Receptor Leads to Mild Growth Hormone Deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101(10): 3608-15.

  • Traitement par la GH et récidive de craniopharyngiome

    Quel est le taux de récidive chez des patients opérés d’un craniopharyngiome et traités ensuite par l’hormone de croissance? 739 jeunes patients traités chirurgicalement n’ayant jamais reçu de GH, ont été inclus dans l’étude *Genentech National Cooperative Growth* (NCGS). 50 récidives ont été observées (6,8%) après 4,3 ans de suivi. Les patients les plus jeunes (moins de 9 ans) semblent plus susceptibles à la récidive (11,8%) que les patients de 9-13 ans (6%) ou de plus de 13 ans (1,5%). Les doses physiologiques de GH n’ont pas augmenté les récidives de craniopharyngiome après la chirurgie dans cette étude.

    REFERENCES

    Smith TR, Cote DJ, Jane JA, Jr., et al. Physiological growth hormone replacement and rate of recurrence of craniopharyngioma: the Genentech National Cooperative Growth Study. J Neurosurg Pediatr 2016; 18(4): 408-12.

  • Réponse à la GH des enfants porteurs de mutations du gène ACAN

    Des mutations du gène ACAN ont été décrites chez des enfants de petite taille ayant une maturation osseuse avancée. En trouve-t-on aussi chez les enfants nés petits et présentant un âge osseux avancé ? Le gène ACAN, situé sur le chromosome 15q26, comprend 19 exons. Il code pour l’aggrécane, protéoglycane prépondérant du cartilage articulaire et épiphysaire. Ses mutations entraînent un large spectre de dysplasies squelettiques, incluant la dysplasie spondylo-épi-métaphysaire, la dysplasie spondylo-épiphysaire (type Kimberley), l’ostéochondrite disséquante familiale et divers autres phénotypes de petite taille. Après séquençage du gène ACAN chez 29 enfants nés petits pour l’âge gestationnel présentant une maturation osseuse avancée de plus de 6 mois, des mutations ont été retrouvées chez 4 enfants (13,8%). Ces mutations sont associées à la présence d’une hypoplasie médio-faciale, de problèmes articulaires, et de gros orteils larges. Les 4 enfants porteurs de mutations du gène ACAN ont bénéficié d’un traitement par la GH et par la GnRHa à partir du début de la puberté.

    REFERENCES

    van der Steen M, Pfundt R, Maas SJ, et al. ACAN gene mutations in short children born SGA and response to Growth Hormone treatment. J Clin Endocrinol Metab 2016: jc20162941.

  • Génétique du poids de naissance et maladies de l’adulte

    facteurs foetaux et maternels. Il est associé de façon assez reproductible au risque de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires notamment. Cette association a souvent été attribuée à un environnement défavorable lors de la vie précoce. Une méta-analyse du poids de naissance chez 153 781 individus a identifié 60 loci pour lesquels le génotype foetal était associé au poids de naissance. Dans l’ensemble, environ 15% de la variance du poids de naissance est expliquée par cette variation génétique foetale. De fortes corrélations génétiques inverses ont été observées entre le poids de naissance et la pression artérielle systolique, le diabète de type 2, et la maladie coronarienne. Les facteurs génétiques semblent les principaux facteurs contribuant à la relation entre le poids de naissance et le risque cardio-métabolique. Les produits des gènes situés dans les régions associées au poids de naissance sont fréquemment impliqués dans la signalisation de l’insuline, l’homéostasie du glucose, la biosynthèse du glycogène et le remodelage de la chromatine. Un nombre important de régions soumises à l’empreinte a également été observé.

    REFERENCES

    Horikoshi M, Beaumont RN, Day FR, et al. Genome-wide associations for birth weight and correlations with adult disease. Nature 2016; 538(7624): 248-52.

  • La 11-kétotestostérone : androgène majeur des gonades

    La 11-kétotestostérone (11-KT) est un nouvel androgène actif dont les mécanismes de synthèse sont encore peu connus chez l’homme. L’expression des enzymes impliquées dans sa synthèse a été étudiée dans des gonades humaines : le cytochrome P450 et les 11β-hydroxystéroïde déshydrogénases de type 1 et 2 ont été détectés dans les cellules de Leydig et les cellules thécales. La 11-KT est produite par les cellules de Leydig. Des taux plasmatiques relativement élevés de 11-KT ont été trouvés chez 10 hommes et 10 femmes en âge de procréer, sans aucune différence entre les sexes. Dans la lignée cellulaire MCF-7, la 11-KT semble activer le récepteur aux androgènes, mais pas le récepteur aux oestrogènes.

    REFERENCES

    Imamichi Y, Yuhki KI, Orisaka M, et al. 11-Ketotestosterone Is a Major Androgen Produced in Human Gonads. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101(10): 3582-91.

  • Fertilité et sexualité vues par les pédiatres

    L’infertilité et le dysfonctionnement sexuel sont souvent négligés par les pédiatres, alors qu’ils peuvent avoir un impact important sur la qualité de vie à l’âge adulte. Si 91% des endocrino-pédiatres interrogés rapportent avoir vu régulièrement des patients à risque d’infertilité, seuls 36% se sentaient suffisamment formés aux questions de fertilité, et 25% à la fonction sexuelle.

    REFERENCES

    Nahata L, Ziniel SI, Garvey KC, et al. Fertility and sexual function: a gap in training in pediatric endocrinology. J Pediatr Endocrinol Metab 2016.

  • Tumeurs juvéniles de la granulosa

    Les tumeurs de la granulosa dites « juvéniles » sont des tumeurs rares qui représentent moins de 5% des tumeurs ovariennes dans l’enfance et l’adolescence, avec un maximum de fréquence entre 0 et 10 ans. Dans la majorité des cas, elles sécrètent des oestrogènes. Elles sont considérées comme des tumeurs à bas potentiel de malignité.
    Entre 1990 et 2016, huit cas ont été diagnostiqués à l’hôpital pour enfants du Texas. L’âge au diagnostic allait de 0,7 à 14 ans. La symptomatologie était faite de puberté précoce pour les 5 enfants prépubères, et de distension abdominale par la masse tumorale chez les 3 enfants de plus de 9 ans. L’estradiol et l’inhibine étaient élevés. 5 patientes ont été diagnostiquées au stade I, et 3 au stade III. Le traitement était chirurgical dans tous les cas de stade I. Les patientes au stade III ont reçu une chimiothérapie adjuvante. Après un suivi médian de 6 ans, 6 patientes étaient en vie sans signe de maladie. Une patiente de stade I, porteuse d’une mutation germinale de p53 et d’une mutation de PTEN, est décédée des suites d’un liposarcome.

    REFERENCES

    Wu H, Pangas SA, Eldin KW, et al. Juvenile granulosa cell tumor of the ovary: a clinicopathologic study. J Pediatr Adolesc Gynecol 2016.

  • Dysphorie de genre et syndrome d’Asperger

    Il semble que les enfants et adolescents atteints de dysphorie de genre présentent plus de troubles autistiques, mais les données cliniques sur cette association restent limitées.
    Sur 39 patients s’étant présenté pour une dysphorie de genre entre 2007 et 2011 dans un grand hôpital pédiatrique américain, 9 avaient probablement ou très probablement un syndrome d’Asperger.

    REFERENCES

    Shumer DE, Reisner SL, Edwards-Leeper L, et al. Evaluation of Asperger Syndrome in Youth Presenting to a Gender Dysphoria Clinic. LGBT Health 2016; 3(5): 387-90.

  • Traitement prénatal par la dexaméthasone

    La dexaméthasone (DXM) est utilisée pour prévenir la virilisation des foetus féminins à risque d’hyperplasie congénitale des surrénales (HCS). Le traitement devant être initié avant que le génotype soit connu, 7 foetus sur 8 sont exposés à la DXM sans bénéfice.
    34 sujets sains (non-HCS) traités par DXM au cours du premier trimestre de la vie foetale parce que considérés à risque d’HCS, et 66 témoins non traités, âgés de 7 à 17 ans, ont répondu à des tests neuropsychologiques standardisés et à des questionnaires. L’exposition foetale à la DXM affecte de façon significative les fonctions cognitives, mais uniquement chez les filles.

    REFERENCES

    Wallensteen L, Zimmermann M, Thomsen Sandberg M, et al. Sex-Dimorphic Effects of Prenatal Treatment With Dexamethasone. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101(10): 3838-46.

  • Nodules thyroïdiens autonomes

    La plupart des nodules sont bénins. Leur caractérisation peut éviter des interventions inutiles. Les nodules autonomes doivent leur nom au fait qu’ils peuvent produire des hormones thyroïdiennes, sans être influencés par les mécanismes de régulation de la thyroïde. Chez les adultes, ils sont considérés comme bénins et n’appellent ni biopsie, ni thyroïdectomie. Qu’en est-il chez l’enfant ? 31 enfants ayant des nodules autonomes ont été examinés. Tous présentaient les critères d’un nodule autonome à la scintigraphie. L’âge moyen au diagnostic était de 15 ans, avec un ratio de 15 filles pour 1 garçon. 58% des patients avaient des nodules solitaires, 42% des nodules multiples. La taille moyenne du plus gros nodule allait de 18 à 67 mm. 68% des enfants avaient subi des biopsies diagnostiques et/ou une résection chirurgicale de leur plus gros nodule autonome. La cytologie et l’histologie étaient bénignes dans tous les cas.

    REFERENCES

    Ly S, Frates MC, Benson CB, et al. Features and Outcome of Autonomous Thyroid Nodules in Children: 31 Consecutive Patients Seen at a Single Center. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101(10): 3856-62.

  • Résultats à 10 ans du traitement de la maladie de Cushing

    21 patients, diagnostiqués en moyenne à 12 ans, ont été suivis 10,6 ans en moyenne. 15 étaient en rémission après une chirurgie transsphénoïdale de l’hypophyse, et 5 après chirurgie et radiothérapie externe de l’hypophyse. Un patient a subi une surrénalectomie bilatérale et a développé un syndrome de Nelson ayant nécessité une radiothérapie externe de l’hypophyse 6 mois après la chirurgie. Une récidive du Cushing a été observée chez 3 patients. 14 patients avaient un déficit en hormone de croissance à court terme, et 4 à long terme. Le déficit en gonadotrophines a altéré le développement pubertaire chez 9 patients. 4 patients avaient un déficit multiple en hormones hypophysaires. 5 présentaient des comorbidités psychiatriques à long terme (dysfonctionnement cognitif ou trouble de l’humeur).

    REFERENCES

    Yordanova G, Martin L, Afshar F, et al. Longterm outcomes of children treated for Cushing’s disease: a single center experience. Pituitary 2016; 19(6): 612-24.

  • Suites de la chirurgie des hyperparathyroïdies

    L’hyperparathyroïdie primaire est rare chez l’enfant (2-5/100 000, versus 1/1 000 chez l’adulte). 126 patients ayant subi une parathyroïdectomie ont été analysés, les 39 cas pédiatriques (0-19 ans) étant comparés aux 87 cas adultes (20-29 ans). L’hyperparathyroïdie primaire était sporadique chez 74% des enfants et 86% des adultes. Parmi les cas familiaux, la NEM1 (néoplasie endocrinienne multiple de type 1) était la cause la plus fréquente (mutations de MEN1). Une pathologie multi-glandulaire était fréquente : 31% des cas pédiatriques et 22% des cas adultes. Après la parathyroïdectomie, 3 (2,3%) patients ont eu une hypoparathyroïdie permanente, mais aucun n’a eu de paralysie permanente du récurrent. Le taux de guérison à 6 mois était de 97% chez les enfants et de 94% chez les adultes. Sur une durée de 5-6 ans de suivi, la récidive est survenue chez 6% des enfants et 10% des adultes. Dans tous les cas, la récidive est survenue chez des patients NEM1.

    REFERENCES

    Nicholson KJ, McCoy KL, Witchel SF, et al. Comparative characteristics of primary hyperparathyroidism in pediatric and young adult patients. Surgery 2016; 160(4): 1008-16.

  • Défauts de GNAS

    Les pseudohypoparathyroïdies (PHP) sont caractérisées par la résistance des tissus cibles à la parathormone (PTH). Celle-ci est causée par des modifications génétiques et/ou épigénétiques au sein ou en amont du locus GNAS, dont la prévalence est encore mal connue.
    Les données de 407 patients PHP suivis dans des centres de référence experts en France, en Italie et en Espagne, ont été analysées. Pour 31%, la résistance à la PTH était uniquement d’origine épigénétique (perte d’empreinte globale pour 70%, et restreinte à GNAS A/B: TSS-DMR pour 30%). Pour 15%, les défauts épigénétiques donnaient aussi une résistance multihormone sans signes d’ostéodystrophie, même si 10% de ces patients étaient aussi porteurs de mutations ponctuelles. Chez 10% des patients atteints de résistance à la PTH et présentant des signes d’ostéodystrophie, le taux de mutations ponctuelles était plus élevé (28%) et les défauts de méthylation étaient faibles (environ 70%). Chez les 38% de patients présentant une résistance multihormone et des signes d’ostéodystrophie, tous les types de défauts moléculaires apparaissaient avec des fréquences différentes. Enfin, les ostéodystrophies héréditaires d’Albright isolées (4%) et les hétéroplasies osseuses progressives (2%) étaient exclusivement causées par des mutations ponctuelles.
    Ces données européennes ont permis d’établir la prévalence des diverses modifications génétiques et épigénétiques chez les patients atteints de PHP.

    REFERENCES

    Elli FM, Linglart A, Garin I, et al. The Prevalence of GNAS Deficiency-Related Diseases in a Large Cohort of Patients Characterized by the EuroPHP Network. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101(10): 3657-68.

  • Le MODY-2 traité inutilement

    Le MODY-2 (glucokinase, GCK) donne une glycémie légèrement élevée qui ne requiert généralement pas de traitement. Parmi les 1 235 familles du US Monogenic Diabetes Registry, 117 patients ont été sélectionnés sur des critères cliniques pour leur ressemblance à un MODY-2. Des mutations hétérozygotes délétères du gène GCK ont été trouvées chez près de 55%. La moitié avait été inutilement traitée par des hypoglycémiants, ayant parfois provoqué des hypoglycémies et d’autres effets indésirables.

    REFERENCES

    Carmody D, Naylor RN, Bell CD, et al. GCKMODY in the US National Monogenic Diabetes Registry: frequently misdiagnosed and unnecessarily treated. Acta Diabetol 2016; 53(5): 703-8.

  • Combiner glucagon et T3 pour traiter les maladies métaboliques

    Le glucagon et l’hormone thyroïdienne (T3) présentent chacun un fort potentiel thérapeutique pour les maladies métaboliques, mais ont des effets indésirables. Des conjugués chimiques des deux hormones au sein d’une même molécule ont des effets synergiques et moins d’effets indésirables. Chez des souris au métabolisme déréglé, les actions du glucagon et de T3 se sont en effet coordonnées pour corriger l’hyperlipidémie, la stéatose hépatique, l’athérosclérose, l’intolérance au glucose et l’obésité. Chaque hormone a agi dans les hépatocytes et les adipocytes. Les effets indésirables de chaque hormone ont été réduits par une signalisation synchronisée : l’action de T3 dirigée contre le foie a compensé l’effet diabétogène du glucagon, et la libération de T3 médiée par le glucagon a protégé le système cardiovasculaire d’une action indésirable de T3. La combinaison thérapeutique de ces hormones offrirait un potentiel unique pour le traitement de l’obésité, du diabète de type 2 et des maladies cardiovasculaires

    REFERENCES

    Finan B, Clemmensen C, Zhu Z, et al. Chemical Hybridization of Glucagon and Thyroid Hormone Optimizes Therapeutic Impact for Metabolic Disease. Cell 2016; 167(3): 843-57 e14.

  • Les variants de MC4R dans l’obésité

    Des variants hétérozygotes de la région codante du gène MC4R (melanocortin-4 receptor) ont été retrouvés chez 22/899 (2,5%) jeunes patients obèses d’un centre pédiatrique allemand. Chez 14/22 patients qui ne présentaient aucune caractéristique particulière, le variant altérait la fonction du récepteur.

    REFERENCES

    Vollbach H, Brandt S, Lahr G, et al. Prevalence and phenotypic characterization of MC4R variants in a large pediatric cohort. Int J Obes (Lond) 2016.

  • NEUROG3 : diabète, hypogonadisme hypogonadotrope et petite taille

    Des mutations homozygotes du gène NEUROG3 ont été trouvées chez 4 patients présentant des diarrhées précoces (malabsorption neuroendocrine) et un diabète. Ces patients étaient tous de petite taille, et n’avaient pas de développement sexuel. L’absence de fonction gonadique a persisté au-delà de 30 ans dans un cas, dont les taux de LH et de FSH étaient effondrés, les autres hormones hypophysaires étant normales. L’IRM n’a pas révélé d’anomalies. L’hypogonadisme central et la petite taille sont de nouvelles caractéristiques cliniques des mutations de NEUROG3.

    REFERENCES

    Rubio-Cabezas O, Gomez JL, Gleisner A, et al. Hypogonadotropic Hypogonadism and Short Stature in Patients with Diabetes Due to Neurogenin 3 Deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101(10): 3555-8.

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